Thal-Fabs : Conditionnement à toxicité réduite pour la thalassémie à haut risque

Critères d'inclusion : Pour être éligible à participer à cette étude, le bénéficiaire doit répondre à tous les critères suivants :

1. Patients ayant un diagnostic de thalassémie bêta ou alpha dépendante des transfusions (délétion de 3 ou 4 gènes) âgés de 1 à 18 ans.
2. Le génotype de la thalassémie doit être confirmé par des tests génétiques moléculaires.

3. Les patients atteints de thalassémie doivent présenter au moins une des caractéristiques à haut risque :

   • Âge >7 ans
   • Hépatomégalie (2 cm sous le rebord costal)
   • Chélation inadéquate du fer (teneur en fer du foie > 7 mg/g de poids sec)
   • Allo-immunisation sévère
   • Incapable de tolérer la chélation du fer

3. Les patients doivent avoir eu une évaluation complète de leur statut en fer, y compris la mesure de la ferritine sérique, l'IRM du cœur et du foie (dans les 6 mois précédant la référence). Une élastographie hépatique (dans les 3 mois précédents) sera également obtenue mais pas obligatoire.

4. Capacité à prendre des médicaments par voie orale et être disposé à adhérer au régime de l'étude.

5. Les patients qui ont un statut de performance d'au moins 70 % du statut Karnofsky ou Lansky avant la transplantation.

6. Les patients qui sont des candidats acceptables pour une greffe de moelle sur la base de leur évaluation pré-GMO.

7. Les patients qui ont un frère ou une sœur d'histocompatibilité ou un membre de la famille HLA identique haplo et qui ont été médicalement approuvés comme donneurs de cellules progénitrices hématopoïétiques.

8. Patients non candidats à la thérapie génique.

9. Patients/tuteurs légaux qui signent un consentement éclairé pour le protocole approuvé par le comité d'éthique de la recherche du Hospital for Sick Children/Université de Toronto.

Critères d'exclusion : Le bénéficiaire qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

1. Les patients ne seront pas exclus en raison de leur sexe, de leur race ou de leur origine ethnique.

2. Les patients seront exclus s'ils présentent des déficits fonctionnels importants dans les principaux organes, ce qui pourrait interférer avec le résultat après une greffe de moelle osseuse, notamment :

   • Cardiaque : Preuve d'un dysfonctionnement cardiaque significatif (fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos < 50 % avec absence d'amélioration à l'exercice), cardiomégalie marquée ou hypertension incontrôlable.
   • Rénal : Preuve d'une réduction > 50 % de la clairance de la créatinine attendue ou d'un DFG < 60 mL/min/1,73 m2
   • Hépatique : signes d'un dysfonctionnement hépatique mis en évidence par une bilirubine sérique directe (conjuguée) > 2,5 mg/dl, ou ALT > 5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge.
   • Pulmonaire : preuve d'une infection active focale ou diffuse ou d'une pneumonite et le patient présente un VEMS < 50 % ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) < 50 % de la valeur prédite (ajustée pour l'hémoglobine). Le patient ne doit pas nécessiter d'assistance ventilatoire.
3. Présence d'anticorps spécifique du donneur (DSA) avec une intensité de fluorescence moyenne (MFI) supérieure à 3 000.
4. Antécédents de greffe de cellules souches ou de thérapie génique.
5. Présence d'une cardiomyopathie avec un T2* < 10 ms par IRM cardiaque.
6. Présence d'importants dépôts de fer dans le foie définis comme une teneur en fer dans le foie > 15 mg/g de poids sec du foie. Si la chélation du fer a été optimisée et que la réévaluation dans les 6 mois montre une diminution de la LIC à < 15 sans signe de cardiomyopathie, l'inscription du patient peut toujours être envisagée.
7. VIH actif, hépatite B ou hépatite C.
8. Cirrhose sévère du foie ou fibrose en pont sur la biopsie du foie si elle a déjà été effectuée.
9. Malignité antérieure ou actuelle ou trouble myéloprolifératif ou d'immunodéficience.
10. Preuve d'infections actives, profondes et potentiellement mortelles malgré le traitement (par exemple, certaines espèces fongiques, le VIH, etc.).
11. Les patientes seront exclues si elles sont des femmes en âge de procréer qui sont actuellement enceintes (b-HCG+) ou qui ne pratiquent pas une contraception adéquate.
12. Toute condition qui empêcherait le suivi en série.
13. Patients présentant une allergie connue menaçant le pronostic vital aux composants de l'immunosuppression pré-greffe (fludarabine), du conditionnement (tréosulfan, cyclophosphamide ou globuline anti-thymocyte) ou du schéma prophylactique du greffon contre l'hôte (abatacept, sirolimus).
14. Toute condition ou diagnostic, qui pourrait, de l'avis du chercheur principal ou de son délégué, interférer avec la capacité du participant à se conformer aux instructions de l'étude, pourrait confondre l'interprétation des résultats de l'étude ou mettre le participant en danger

Admissibilité des donateurs :

Les donneurs ne seront pas considérés comme des sujets de recherche car la procédure de collecte de cellules souches est la norme de soins et ne sera pas considérée comme faisant partie de la recherche.

Pour pouvoir participer à cette étude, le donneur doit répondre à tous les critères suivants :

1. Peut avoir la thalassémie ou le trait drépanocytaire.
2. Prendra également en compte la correspondance ABO et le manque d'anticorps anti-HLA spécifiques au donneur.
3. Les donneurs doivent peser au moins 15 kg et avoir effectué des évaluations de routine des donneurs conformément à nos normes de soins.
4. Les donneurs doivent avoir signé (par le patient ou le tuteur légal) un consentement éclairé pour le protocole approuvé par le comité d'éthique de la recherche du Hospital for Sick Children/Université de Toronto.
5. Aucune preuve de maladies transmissibles conformément aux règlements de Santé Canada sur les CTO
6. Pas enceinte ou allaitante
7. Ne pas être allergique au facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)