Thal-Fabs: кондиционирование со сниженной токсичностью при талассемии высокого риска

Критерии включения: чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, реципиент должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Пациенты с диагнозом трансфузионно-зависимая бета- или альфа-талассемия (делеция 3 или 4 гена) в возрасте от 1 до 18 лет.
2. Генотип талассемии должен быть подтвержден молекулярно-генетическим тестированием.

3. Пациенты с талассемией должны иметь хотя бы один из признаков высокого риска:

   • Возраст >7 лет
   • Гепатомегалия (на 2 см ниже края реберной дуги)
   • Неадекватное хелатирование железа (содержание железа в печени >7 мг/г сухого веса)
   • Тяжелая аллоиммунизация
   • Не переносит хелатирование железа

3. Пациенты должны пройти полную оценку своего статуса железа, включая измерение сывороточного ферритина, МРТ сердца и печени (в течение предыдущих 6 месяцев до направления). Также будет проведена эластография печени (в течение предшествующих 3 месяцев), но это не обязательно.

4. Способность принимать пероральные препараты и готовность придерживаться режима исследования.

5. Пациенты, у которых до трансплантации состояние работоспособности не менее 70% по Карновскому или статусу Лански.

6. Пациенты, которые являются приемлемыми кандидатами на трансплантацию костного мозга на основании их оценки до ТКМ.

7. Пациенты, у которых есть родной брат или сестра с гистосовместимостью или HLA-гаплоидентичный член семьи, и которые были одобрены с медицинской точки зрения в качестве доноров гемопоэтических клеток-предшественников.

8. Пациенты, не являющиеся кандидатами на генную терапию.

9. Пациенты/законные опекуны, подписавшие информированное согласие на протокол, утвержденный Советом по этике исследований Больницы для больных детей/Университета Торонто.

Критерии исключения: реципиент, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

1. Пациенты не будут исключены по признаку пола, расы или этнического происхождения.

2. Пациенты будут исключены, если они демонстрируют значительный функциональный дефицит в основных органах, который может повлиять на результат после трансплантации костного мозга, в том числе:

   • Со стороны сердца: признаки выраженной сердечной дисфункции (фракция выброса левого желудочка в покое < 50% с отсутствием улучшения при физической нагрузке), выраженная кардиомегалия или неконтролируемая артериальная гипертензия.
   • Почки: данные о > 50% снижении ожидаемого клиренса креатинина или СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
   • Печень: Признаки дисфункции печени, свидетельствующие о прямом (конъюгированном) билирубине в сыворотке > 2,5 мг/дл или АЛТ > 5 раз выше верхней границы возрастной нормы.
   • Легочные: признаки очаговой или диффузной активной инфекции или пневмонита, а у пациента ОФВ1 < 50 % или диффузионная способность моноксида углерода (DLCO) < 50 % от прогнозируемого значения (с поправкой на гемоглобин). Пациент не должен нуждаться в вентиляционной поддержке.
3. Наличие донор-специфических антител (DSA) со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) более 3000.
4. Предыдущая трансплантация стволовых клеток или генная терапия.
5. Наличие кардиомиопатии с T2* <10 мс на МРТ сердца.
6. Наличие значительного отложения железа в печени определяется как содержание железа в печени > 15 мг/г сухой массы печени. Если хелатирование железа было оптимизировано и повторная оценка в течение 6 месяцев показала снижение LIC до <15 без признаков кардиомиопатии, пациент все еще может быть включен в исследование.
7. Активный ВИЧ, гепатит В или гепатит С.
8. Тяжелый цирроз печени или мостовидный фиброз при биопсии печени, если она проводилась ранее.
9. Предшествующее или текущее злокачественное новообразование, миелопролиферативное или иммунодефицитное заболевание.
10. Доказательства активных, глубоких, опасных для жизни инфекций, несмотря на терапию (например, некоторые виды грибков, ВИЧ и т. д.).
11. Пациенты будут исключены, если они являются женщинами детородного возраста, которые в настоящее время беременны (b-HCG+) или не применяют адекватные методы контрацепции.
12. Любое состояние, препятствующее последовательному наблюдению.
13. Пациенты с известной опасной для жизни аллергией на компоненты предтрансплантационной иммуносупрессии (флударабин), кондиционирования (треосульфан, циклофосфамид или антитимоцитарный глобулин) или схемы профилактики «трансплантат против хозяина» (абатацепт, сиролимус).
14. Любое состояние или диагноз, которые, по мнению главного исследователя или делегата, могут повлиять на способность участника выполнять инструкции исследования, могут затруднить интерпретацию результатов исследования или подвергнуть участника риску.

Приемлемость донора:

Доноры не будут считаться субъектами исследования, поскольку процедура сбора стволовых клеток является стандартной процедурой и не будет считаться частью исследования.

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, донор должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Может иметь талассемию или серповидный признак.
2. Также будет рассмотрено соответствие по системе ABO и отсутствие донорских специфических анти-HLA-антител.
3. Доноры должны иметь вес не менее 15 кг и пройти стандартную оценку доноров в соответствии с нашими стандартами медицинской помощи.
4. Доноры должны иметь подписанное (пациентом или законным опекуном) информированное согласие на протокол, одобренный Советом по этике исследований Больницы для больных детей/Университета Торонто.
5. Нет доказательств инфекционных заболеваний в соответствии с правилами CTO Министерства здравоохранения Канады.
6. Не беременны и не кормите грудью
7. Не должно быть аллергии на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)