Thal-Fabs: Acondicionamiento de toxicidad reducida para la talasemia de alto riesgo

Criterios de inclusión: para ser elegible para participar en este estudio, el destinatario debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Pacientes con diagnóstico de talasemia beta o alfa dependiente de transfusiones (deleción de 3 o 4 genes) entre 1 y 18 años de edad.
2. El genotipo de talasemia debe confirmarse mediante pruebas genéticas moleculares.

3. Los pacientes con talasemia deben tener al menos una de las características de alto riesgo:

   • Edad >7 años
   • Hepatomegalia (2 cm por debajo del margen costal)
   • Quelación de hierro inadecuada (contenido de hierro en el hígado > 7 mg/g de peso seco)
   • Aloinmunización severa
   • Incapaz de tolerar la quelación de hierro.

3. Los pacientes deben haber tenido una evaluación completa de su estado de hierro, incluida la medición de la ferritina sérica, resonancia magnética del corazón y el hígado (dentro de los 6 meses anteriores a la remisión). También se obtendrá una elastografía hepática (dentro de los 3 meses anteriores), pero no es obligatoria.

4. Capacidad para tomar medicamentos orales y estar dispuesto a cumplir con el régimen del estudio.

5. Pacientes que tengan un estado funcional de al menos un 70 % del estado de Karnofsky o Lansky antes del trasplante.

6. Pacientes que son candidatos aceptables para trasplante de médula según su evaluación previa al BMT.

7. Pacientes que tengan un hermano con histocompatibilidad o un familiar idéntico al haplo HLA y hayan sido aprobados médicamente como donantes de células progenitoras hematopoyéticas.

8. Pacientes que no sean candidatos a terapia génica.

9. Pacientes/tutores legales que firmen el consentimiento informado para el protocolo aprobado por el Research Ethical Board of the Hospital for Sick Children/University of Toronto.

Criterios de exclusión: el destinatario que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

1. Los pacientes no serán excluidos por motivos de sexo, raza u origen étnico.

2. Los pacientes serán excluidos si demuestran déficits funcionales significativos en los órganos principales, que podrían interferir con el resultado posterior al trasplante de médula ósea, incluidos:

   • Cardíaco: Evidencia de disfunción cardíaca significativa (fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo de < 50% sin mejoría con el ejercicio), cardiomegalia marcada o hipertensión incontrolable.
   • Renal: Evidencia de reducción > 50 % en el aclaramiento de creatinina esperado o GFR < 60 ml/min/1,73 m2
   • Hepático: Evidencia de disfunción hepática evidenciada por una bilirrubina sérica directa (conjugada) de > 2,5 mg/dl, o ALT > 5 veces el límite superior normal para la edad.
   • Pulmonar: Evidencia de infección activa focal o difusa o neumonitis y el paciente demuestra un FEV1 < 50 % o una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) < 50 % del valor teórico (ajustado por hemoglobina). El paciente no debe requerir soporte de ventilación.
3. Presencia de anticuerpos específicos del donante (DSA) con intensidad de fluorescencia media (MFI) superior a 3.000.
4. Trasplante previo de células madre o terapia génica.
5. Presencia de miocardiopatía con un T2* < 10ms por RM cardiaca.
6. Presencia de depósito significativo de hierro en el hígado definido como un contenido de hierro en el hígado > 15 mg/g de peso seco del hígado. Si se optimizó la quelación de hierro y la reevaluación dentro de los 6 meses muestra una disminución de LIC a <15 sin evidencia de miocardiopatía, aún se puede considerar al paciente para la inscripción.
7. Enfermedad activa por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
8. Cirrosis hepática grave o fibrosis en puente en la biopsia hepática si se realizó previamente.
9. Neoplasia maligna previa o actual o trastorno mieloproliferativo o de inmunodeficiencia.
10. Evidencia de infecciones activas, profundas y potencialmente mortales a pesar de la terapia (p. ej., ciertas especies de hongos, VIH, etc.).
11. Los pacientes serán excluidos si son mujeres en edad fértil que están actualmente embarazadas (b-HCG+) o que no están practicando métodos anticonceptivos adecuados.
12. Cualquier condición que impida un seguimiento en serie.
13. Pacientes con una alergia potencialmente mortal conocida a los componentes de la inmunosupresión previa al trasplante (fludarabina), acondicionamiento (treosulfano, ciclofosfamida o globulina antitimocítica) o régimen profiláctico de injerto contra huésped (abatacept, sirolimus).
14. Cualquier condición o diagnóstico que, en opinión del investigador principal o su delegado, interfiera con la capacidad del participante para cumplir con las instrucciones del estudio, pueda confundir la interpretación de los resultados del estudio o poner en riesgo al participante.

Elegibilidad del donante:

Los donantes no se considerarán sujetos de investigación ya que el procedimiento de recolección de células madre es el estándar de atención y no se considerará parte de la investigación.

Para ser elegible para participar en este estudio, el donante debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Puede tener talasemia o rasgo drepanocítico.
2. También se considerará la compatibilidad ABO y la falta de anticuerpos anti-HLA específicos del donante.
3. Los donantes deben tener un peso mínimo de 15 kg y haber completado evaluaciones de donantes de rutina según nuestro estándar de atención.
4. Los donantes deben haber firmado (por el paciente o tutor legal) el consentimiento informado para el protocolo aprobado por la Junta Ética de Investigación del Hospital for Sick Children/Universidad de Toronto.
5. No hay evidencia de enfermedades transmisibles de acuerdo con las regulaciones de CTO de Health Canada
6. No embarazada ni lactando
7. No debe ser alérgico al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)