Thal-Fabs: Conditionering met verminderde toxiciteit voor thalassemie met een hoog risico

Opnamecriteria: om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet de ontvanger aan alle volgende criteria voldoen:

1. Patiënten met een diagnose van transfusie-afhankelijke bèta- of alfa-thalassemie (deletie van 3 of 4 genen) in de leeftijd van 1-18 jaar.
2. Het genotype van thalassemie moet worden bevestigd door middel van moleculair genetische testen.

3. Patiënten met thalassemie moeten ten minste één van de risicovolle kenmerken hebben:

   • Leeftijd >7 jaar
   • Hepatomegalie (2 cm onder de ribbenboog)
   • Ontoereikende ijzerchelatie (ijzergehalte in de lever >7mg/g droog gewicht)
   • Ernstige allo-immunisatie
   • Kan ijzerchelatie niet verdragen

3. Patiënten moeten een volledige beoordeling van hun ijzerstatus hebben gehad, inclusief meting van serum-ferritine, MRI van het hart en de lever (in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan verwijzing). Leverelastografie (binnen de voorgaande 3 maanden) zal ook worden verkregen, maar is niet vereist.

4. Vaardigheid om orale medicatie in te nemen en bereid zijn zich aan het onderzoeksregime te houden.

5. Patiënten die voorafgaand aan de transplantatie een prestatiestatus hebben van ten minste 70% Karnofsky- of Lansky-status.

6. Patiënten die aanvaardbare kandidaten zijn voor beenmergtransplantatie op basis van hun pre-BMT-evaluatie.

7. Patiënten die een histocompatibiliteitsbroer of -zus of HLA haplo-identiek familielid hebben en medisch zijn goedgekeurd als donor van hematopoëtische voorlopercellen.

8. Patiënten die niet in aanmerking komen voor gentherapie.

9. Patiënten/wettelijke voogden die geïnformeerde toestemming ondertekenen voor het protocol dat is goedgekeurd door de Research Ethical Board van het Hospital for Sick Children/Universiteit van Toronto.

Uitsluitingscriteria: De ontvanger die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Patiënten worden niet uitgesloten op basis van geslacht, ras of etnische achtergrond.

2. Patiënten worden uitgesloten als ze significante functionele tekorten vertonen in belangrijke organen, die de uitkomst na beenmergtransplantatie kunnen beïnvloeden, waaronder:

   • Cardiaal: bewijs van significante cardiale disfunctie (linkerventrikelejectiefractie in rust van < 50% met uitblijven van verbetering bij inspanning), duidelijke cardiomegalie of oncontroleerbare hypertensie.
   • Nier: bewijs van > 50% vermindering van de verwachte creatinineklaring of GFR < 60 ml/min/1,73 m2
   • Lever: Bewijs van leverdisfunctie aangetoond door een serum direct (conjugaat) bilirubine van > 2,5 mg/dl, of ALT > 5 keer de bovengrens van normaal voor leeftijd.
   • Pulmonair: bewijs van focale of diffuse actieve infectie of pneumonitis en de patiënt vertoont een FEV1 < 50% of koolmonoxide diffusiecapaciteit (DLCO) van < 50% voorspelde waarde (gecorrigeerd voor hemoglobine). De patiënt heeft geen beademingsondersteuning nodig.
3. Aanwezigheid van donorspecifiek antilichaam (DSA) met een gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) van meer dan 3.000.
4. Eerdere stamceltransplantatie of gentherapie.
5. Aanwezigheid van cardiomyopathie met een T2* < 10 ms per cardiale MRI.
6. Aanwezigheid van significante ijzerafzetting in de lever, gedefinieerd als ijzergehalte in de lever >15 mg/g droog gewicht van de lever. Als de ijzerchelatie is geoptimaliseerd en een herbeoordeling binnen 6 maanden een afname van de LIC tot <15 laat zien zonder bewijs van cardiomyopathie, kan de patiënt toch in aanmerking komen voor inschrijving.
7. Actieve ziekte van HIV, hepatitis B of hepatitis C.
8. Ernstige levercirrose of overbruggende fibrose op leverbiopsie indien eerder gedaan.
9. Eerdere of huidige maligniteit of myeloproliferatieve of immunodeficiëntiestoornis.
10. Bewijs van actieve, diepgewortelde, levensbedreigende infecties ondanks therapie (bijv. bepaalde schimmelsoorten, hiv, enz.).
11. Patiënten worden uitgesloten als het vrouwen zijn die zwanger kunnen worden en momenteel zwanger zijn (b-HCG+) of die geen adequate anticonceptie toepassen.
12. Elke omstandigheid die seriële follow-up in de weg zou staan.
13. Patiënten met een bekende levensbedreigende allergie voor componenten van de pre-transplantatie immunosuppressie (fludarabine), conditionering (treosulfan, cyclofosfamide of antithymocytglobuline) of graft-versus-host profylactisch regime (abatacept, sirolimus).
14. Elke aandoening of diagnose die naar de mening van de hoofdonderzoeker of afgevaardigde het vermogen van de deelnemer om de onderzoeksinstructies op te volgen zou kunnen verstoren, kan de interpretatie van de onderzoeksresultaten verwarren of de deelnemer in gevaar brengen

Geschiktheid van donor:

Donoren worden niet beschouwd als proefpersonen, aangezien de procedure voor het verzamelen van stamcellen standaardzorg is en niet wordt beschouwd als onderdeel van het onderzoek.

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet de donor aan alle volgende criteria voldoen:

1. Kan thalassemie of sikkeleigenschap hebben.
2. Zal ook ABO-match en gebrek aan donorspecifieke anti-HLA-antilichamen overwegen.
3. Donors moeten minimaal 15 kg wegen en routinematige donorevaluaties hebben ondergaan volgens onze zorgstandaard.
4. Donoren moeten geïnformeerde toestemming hebben ondertekend (door patiënt of wettelijke voogd) voor het protocol dat is goedgekeurd door de Research Ethical Board van het Hospital for Sick Children/University of Toronto.
5. Geen bewijs van overdraagbare ziekten in overeenstemming met de CTO-voorschriften van Health Canada
6. Niet zwanger of borstvoeding gevend
7. Mag niet allergisch zijn voor granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF)