Thal-Fabs: Kondicionování se sníženou toxicitou pro vysoce rizikovou thalasémii

Kritéria pro zařazení: Aby se příjemce mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacienti s diagnózou beta nebo alfa talasémie závislé na transfuzi (delece 3 nebo 4 genů) ve věku 1–18 let.
2. Genotyp thalasemie musí být potvrzen molekulárně genetickým vyšetřením.

3. Pacienti s talasémií musí mít alespoň jednu z vysoce rizikových funkcí:

   • Věk >7 let
   • Hepatomegalie (2 cm pod žeberním okrajem)
   • Nedostatečná chelace železa (obsah železa v játrech >7 mg/g suché hmotnosti)
   • Těžká aloimunizace
   • Není schopen tolerovat chelataci železa

3. Pacienti musí mít kompletní vyhodnocení stavu železa včetně měření sérového feritinu, MRI srdce a jater (během předchozích 6 měsíců před doporučením). Bude také provedena elastografie jater (během předchozích 3 měsíců), ale není vyžadována.

4. Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat studijní režim.

5. Pacienti, kteří mají před transplantací výkonnostní stav alespoň 70 % podle Karnofského nebo Lanského.

6. Pacienti, kteří jsou přijatelnými kandidáty na transplantaci dřeně na základě jejich hodnocení před BMT.

7. Pacienti, kteří mají histokompatibilního sourozence nebo HLA haplo identického člena rodiny a byli lékařsky schváleni jako dárci hematopoetických progenitorových buněk.

8. Pacienti, kteří nejsou kandidáty genové terapie.

9. Pacienti/zákonní zástupci, kteří podepíší informovaný souhlas s protokolem schváleným Etickou radou pro výzkum Nemocnice pro nemocné děti/University of Toronto.

Kritéria vyloučení: Příjemce, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti v této studii:

1. Pacienti nebudou vyloučeni na základě pohlaví, rasy nebo etnického původu.

2. Pacienti budou vyloučeni, pokud prokážou významné funkční deficity v hlavních orgánech, které by mohly ovlivnit výsledek po transplantaci kostní dřeně, včetně:

   • Srdeční: Důkaz významné srdeční dysfunkce (klidová ejekční frakce levé komory < 50 % s absencí zlepšení při cvičení), výrazná kardiomegalie nebo nekontrolovatelná hypertenze.
   • Renální: důkaz o > 50% snížení očekávané clearance kreatininu nebo GFR < 60 ml/min/1,73 m2
   • Jaterní: Důkaz jaterní dysfunkce doložený přímým (konjugovaným) bilirubinem v séru > 2,5 mg/dl nebo ALT > 5násobkem horní hranice normálu pro věk.
   • Plicní: Důkazy o fokální nebo difuzní aktivní infekci nebo pneumonitidě a pacient vykazuje FEV1 < 50 % nebo kapacitu difuze oxidu uhelnatého (DLCO) < 50 % předpokládané hodnoty (upraveno na hemoglobin). Pacient by neměl vyžadovat ventilační podporu.
3. Přítomnost donorově specifické protilátky (DSA) s průměrnou intenzitou fluorescence (MFI) vyšší než 3 000.
4. Předchozí transplantace kmenových buněk nebo genová terapie.
5. Přítomnost kardiomyopatie s T2* < 10 ms na MRI srdce.
6. Přítomnost významného ukládání železa v játrech definovaného jako obsah železa v játrech > 15 mg/g suché hmotnosti jater. Pokud byla chelace železa optimalizována a přehodnocení během 6 měsíců prokázalo pokles LIC na <15 bez známek kardiomyopatie, lze pacienta stále zvážit pro zařazení.
7. Aktivní onemocnění HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C.
8. Těžká jaterní cirhóza nebo přemosťující fibróza při jaterní biopsii, pokud byla provedena dříve.
9. Předchozí nebo současná malignita nebo myeloproliferativní nebo imunodeficitní porucha.
10. Důkaz aktivních, hluboko uložených, život ohrožujících infekcí navzdory terapii (např. určité druhy plísní, HIV atd.).
11. Pacienti budou vyloučeni, pokud jsou ženami ve fertilním věku, které jsou v současné době těhotné (b-HCG+) nebo které nepoužívají vhodnou antikoncepci.
12. Jakákoli podmínka, která by vylučovala sériové sledování.
13. Pacienti se známou život ohrožující alergií na složky předtransplantační imunosuprese (fludarabin), kondicionování (treosulfan, cyklofosfamid nebo anti-thymocytární globulin) nebo profylaktického režimu štěp versus hostitel (abatacept, sirolimus).
14. Jakýkoli stav nebo diagnóza, která by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo delegáta mohla narušit schopnost účastníka dodržovat pokyny studie, mohla zmást interpretaci výsledků studie nebo ohrozit účastníka

Způsobilost dárce:

Dárci nebudou považováni za výzkumné subjekty, protože postup odběru kmenových buněk je standardní péče a nebude považován za součást výzkumu.

Aby se dárce mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Může mít thalassemii nebo srpovitý rys.
2. Zváží také shodu ABO a nedostatek dárcovských specifických anti-HLA protilátek.
3. Dárci musí vážit minimálně 15 kg a musí mít dokončené rutinní hodnocení dárce podle našeho standardu péče.
4. Dárci musí mít podepsaný (pacientem nebo zákonným zástupcem) informovaný souhlas s protokolem schváleným etickou radou pro výzkum Nemocnice pro nemocné děti/University of Toronto.
5. Žádný důkaz o přenosných nemocech v souladu s předpisy CTO Health Canada
6. Není těhotná ani kojící
7. Nesmí být alergický na faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF)