Thal-Fabs: condizionamento a tossicità ridotta per la talassemia ad alto rischio

Criteri di inclusione: per poter partecipare a questo studio, il destinatario deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Pazienti con diagnosi di talassemia beta o alfa dipendente da trasfusione (delezione di 3 o 4 geni) di età compresa tra 1 e 18 anni.
2. Il genotipo della talassemia deve essere confermato da test genetici molecolari.

3. I pazienti con talassemia devono avere almeno una delle caratteristiche ad alto rischio:

   • Età >7 anni
   • Epatomegalia (2 cm sotto il margine costale)
   • Chelazione del ferro inadeguata (contenuto di ferro nel fegato >7 mg/g di peso secco)
   • Grave alloimmunizzazione
   • Incapace di tollerare la chelazione del ferro

3. I pazienti devono aver effettuato una valutazione completa del loro stato del ferro, inclusa la misurazione della ferritina sierica, la risonanza magnetica del cuore e del fegato (nei 6 mesi precedenti l'invio). Verrà anche ottenuta ma non richiesta l'elastografia epatica (nei 3 mesi precedenti).

4. Capacità di assumere farmaci per via orale ed essere disposti ad aderire al regime dello studio.

5. Pazienti che hanno un performance status di almeno il 70% dello stato Karnofsky o Lansky prima del trapianto.

6. Pazienti che sono candidati accettabili per il trapianto di midollo in base alla loro valutazione pre-TMO.

7. Pazienti che hanno fratelli di istocompatibilità o membri della famiglia HLA aplo identici e sono stati approvati dal punto di vista medico come donatori di cellule progenitrici emopoietiche.

8. Pazienti non candidati alla terapia genica.

9. Pazienti/tutori legali che firmano il consenso informato per il protocollo approvato dal Research Ethical Board dell'Hospital for Sick Children/University of Toronto.

Criteri di esclusione: Il destinatario che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. I pazienti non saranno esclusi in base a sesso, razza o origine etnica.

2. I pazienti saranno esclusi se dimostrano deficit funzionali significativi nei principali organi, che potrebbero interferire con l'esito dopo il trapianto di midollo osseo, tra cui:

   • Cardiaco: evidenza di disfunzione cardiaca significativa (frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo <50% con assenza di miglioramento con l'esercizio), cardiomegalia marcata o ipertensione incontrollabile.
   • Renale: evidenza di > 50% di riduzione della clearance della creatinina prevista o GFR < 60 ml/min/1,73 m2
   • Epatica: evidenza di disfunzione epatica evidenziata da una bilirubina sierica diretta (coniugata) > 2,5 mg/dl o ALT > 5 volte il limite superiore della norma per l'età.
   • Polmonare: evidenza di infezione attiva focale o diffusa o polmonite e il paziente dimostra un FEV1 <50% o una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) <50% del valore previsto (aggiustato per l'emoglobina). Il paziente non dovrebbe richiedere il supporto della ventilazione.
3. Presenza di anticorpi specifici del donatore (DSA) con intensità media di fluorescenza (MFI) superiore a 3.000.
4. Precedente trapianto di cellule staminali o terapia genica.
5. Presenza di cardiomiopatia con T2* < 10 ms per risonanza magnetica cardiaca.
6. Presenza di un significativo deposito di ferro nel fegato definito come contenuto di ferro nel fegato > 15 mg/g di peso secco del fegato. Se la chelazione del ferro è stata ottimizzata e la rivalutazione entro 6 mesi mostra una diminuzione della LIC a <15 senza evidenza di cardiomiopatia, il paziente può ancora essere preso in considerazione per l'arruolamento.
7. HIV attivo, malattia da epatite B o epatite C.
8. Grave cirrosi epatica o fibrosi a ponte sulla biopsia epatica se precedentemente eseguita.
9. Pregresso o attuale tumore maligno o disturbo mieloproliferativo o da immunodeficienza.
10. Evidenza di infezioni attive, profonde e pericolose per la vita nonostante la terapia (ad esempio, alcune specie fungine, HIV, ecc.).
11. I pazienti saranno esclusi se sono donne in età fertile che sono attualmente in stato di gravidanza (b-HCG+) o che non praticano una contraccezione adeguata.
12. Qualsiasi condizione che precluderebbe il follow-up seriale.
13. Pazienti con allergia nota pericolosa per la vita ai componenti del regime di immunosoppressione pre-trapianto (fludarabina), condizionamento (treosulfan, ciclofosfamide o globulina anti-timocita) o regime di profilassi del trapianto contro l'ospite (abatacept, sirolimus).
14. Qualsiasi condizione o diagnosi che, a parere del ricercatore principale o del delegato, potrebbe interferire con la capacità del partecipante di rispettare le istruzioni dello studio, potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere a rischio il partecipante

Idoneità del donatore:

I donatori non saranno considerati soggetti di ricerca poiché la procedura di raccolta delle cellule staminali è standard di cura e non sarà considerata parte della ricerca.

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, il donatore deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Può avere talassemia o tratto falciforme.
2. Considererà anche la corrispondenza ABO e la mancanza di anticorpi anti-HLA specifici del donatore.
3. I donatori devono avere un peso minimo di 15 kg e aver completato le valutazioni di routine dei donatori secondo il nostro standard di cura.
4. I donatori devono aver firmato (dal paziente o dal tutore legale) il consenso informato per il protocollo approvato dal Research Ethical Board dell'Hospital for Sick Children/University of Toronto.
5. Nessuna evidenza di malattie trasmissibili in conformità con i regolamenti Health Canada CTO
6. Non incinta o in allattamento
7. Non deve essere allergico al fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)