Thal-Fabs: Konditionierung mit reduzierter Toxizität bei Hochrisiko-Thalassämie

Einschlusskriterien: Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Empfänger alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Patienten mit der Diagnose einer transfusionsabhängigen Beta- oder Alpha-Thalassämie (3- oder 4-Gen-Deletion) im Alter zwischen 1 und 18 Jahren.
2. Der Genotyp der Thalassämie muss durch molekulargenetische Tests bestätigt werden.

3. Patienten mit Thalassämie müssen mindestens eines der Hochrisikomerkmale aufweisen:

   • Alter >7 Jahre
   • Hepatomegalie (2 cm unterhalb des Rippenrandes)
   • Unzureichende Eisenchelatbildung (Lebereisengehalt >7 mg/g Trockengewicht)
   • Schwere Alloimmunisierung
   • Kann Eisenchelatbildung nicht vertragen

3. Bei den Patienten muss eine vollständige Beurteilung ihres Eisenstatus durchgeführt worden sein, einschließlich der Messung von Serumferritin, MRT des Herzens und der Leber (innerhalb der letzten 6 Monate vor der Überweisung). Eine Leberelastographie (innerhalb der letzten 3 Monate) wird ebenfalls durchgeführt, ist jedoch nicht erforderlich.

4. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, sich an das Studienschema zu halten.

5. Patienten, die vor der Transplantation einen Leistungsstatus von mindestens 70 % des Karnofsky- oder Lansky-Status haben.

6. Patienten, die aufgrund ihrer Bewertung vor der BMT akzeptable Kandidaten für eine Knochenmarktransplantation sind.

7. Patienten mit histokompatiblen Geschwistern oder HLA-Haplo-identischen Familienmitgliedern, die medizinisch als Spender hämatopoetischer Vorläuferzellen zugelassen sind.

8. Patienten, die keine Kandidaten für eine Gentherapie sind.

9. Patienten/Erziehungsberechtigte, die eine Einverständniserklärung für das vom Research Ethical Board des Hospital for Sick Children/University of Toronto genehmigte Protokoll unterzeichnen.

Ausschlusskriterien: Der Empfänger, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten werden nicht aufgrund von Geschlecht, Rasse oder ethnischem Hintergrund ausgeschlossen.

2. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie erhebliche Funktionsdefizite in wichtigen Organen aufweisen, die das Ergebnis nach einer Knochenmarktransplantation beeinträchtigen könnten, einschließlich:

   • Herz: Anzeichen einer erheblichen Herzfunktionsstörung (Ruhe-Auswurffraktion des linken Ventrikels von < 50 % ohne Besserung durch körperliche Betätigung), ausgeprägter Kardiomegalie oder unkontrollierbarer Hypertonie.
   • Nieren: Hinweise auf eine Verringerung der erwarteten Kreatinin-Clearance um > 50 % oder eine GFR < 60 ml/min/1,73 m2
   • Hepatisch: Hinweise auf eine Leberfunktionsstörung, nachgewiesen durch einen direkten (konjugierten) Bilirubinwert im Serum von > 2,5 mg/dl oder eine ALT > 5-fache Obergrenze des Altersnormalwerts.
   • Pulmonal: Hinweise auf eine fokale oder diffuse aktive Infektion oder Pneumonitis und der Patient weist einen FEV1 < 50 % oder eine Kohlenmonoxiddiffusionskapazität (DLCO) von < 50 % des vorhergesagten Wertes (bereinigt um Hämoglobin) auf. Der Patient sollte keine Beatmungsunterstützung benötigen.
3. Vorhandensein eines spenderspezifischen Antikörpers (DSA) mit einer mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) von mehr als 3.000.
4. Vorherige Stammzelltransplantation oder Gentherapie.
5. Vorliegen einer Kardiomyopathie mit einem T2* < 10 ms pro Herz-MRT.
6. Vorliegen einer signifikanten Eisenablagerung in der Leber, definiert als Lebereisengehalt > 15 mg/g Lebertrockengewicht. Wenn die Eisenchelatbildung optimiert wurde und eine erneute Beurteilung innerhalb von 6 Monaten einen Rückgang des LIC auf <15 ohne Anzeichen einer Kardiomyopathie zeigt, kann der Patient dennoch für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
7. Aktive HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Erkrankung.
8. Schwere Leberzirrhose oder Brückenfibrose bei Leberbiopsie, falls zuvor durchgeführt.
9. Frühere oder aktuelle Malignität oder myeloproliferative oder Immunschwächestörung.
10. Hinweise auf aktive, tiefsitzende, lebensbedrohliche Infektionen trotz Therapie (z. B. bestimmte Pilzarten, HIV usw.).
11. Patienten werden ausgeschlossen, wenn es sich um Frauen im gebärfähigen Alter handelt, die derzeit schwanger sind (b-HCG+) oder keine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
12. Jede Bedingung, die eine serielle Nachverfolgung ausschließen würde.
13. Patienten mit einer bekannten lebensbedrohlichen Allergie gegen Bestandteile der Immunsuppression vor der Transplantation (Fludarabin), der Konditionierung (Treosulfan, Cyclophosphamid oder Anti-Thymozyten-Globulin) oder der Transplantat-gegen-Wirt-Prophylaxe (Abatacept, Sirolimus).
14. Jeder Zustand oder jede Diagnose, die nach Ansicht des Hauptforschers oder Delegierten die Fähigkeit des Teilnehmers, die Studienanweisungen einzuhalten, beeinträchtigen könnte, könnte die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen oder den Teilnehmer einem Risiko aussetzen

Spenderberechtigung:

Spender gelten nicht als Forschungssubjekte, da die Stammzellentnahme zur Standardbehandlung gehört und nicht als Teil der Forschung betrachtet wird.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Spender alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Möglicherweise liegt eine Thalassämie oder ein Sichel-Merkmal vor.
2. Berücksichtigt werden auch die ABO-Übereinstimmung und das Fehlen spenderspezifischer Anti-HLA-Antikörper.
3. Spender müssen mindestens 15 kg wiegen und routinemäßige Spenderuntersuchungen gemäß unserem Pflegestandard abgeschlossen haben.
4. Spender müssen eine (vom Patienten oder Erziehungsberechtigten) unterzeichnete Einverständniserklärung für das Protokoll haben, die vom Research Ethical Board des Hospital for Sick Children/University of Toronto genehmigt wurde.
5. Keine Hinweise auf übertragbare Krankheiten gemäß den CTO-Vorschriften von Health Canada
6. Nicht schwanger oder stillend
7. Darf nicht allergisch gegen den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) sein