Thal-Fabs: condicionamento de toxicidade reduzida para talassemia de alto risco

Critérios de inclusão: Para ser elegível para participar deste estudo, o destinatário deve atender a todos os seguintes critérios:

1. Pacientes com diagnóstico de talassemia beta ou alfa dependente de transfusão (deleção de 3 ou 4 genes) entre 1 e 18 anos de idade.
2. O genótipo da talassemia deve ser confirmado por teste genético molecular.

3. Pacientes com talassemia devem ter pelo menos uma das características de alto risco:

   • Idade > 7 anos
   • Hepatomegalia (2 cm abaixo da margem costal)
   • Quelação inadequada de ferro (teor de ferro no fígado >7mg/g de peso seco)
   • Aloimunização grave
   • Incapaz de tolerar a quelação de ferro

3. Os pacientes devem ter feito uma avaliação completa de seu estado de ferro, incluindo medição de ferritina sérica, ressonância magnética do coração e do fígado (nos 6 meses anteriores ao encaminhamento). A elastografia hepática (nos últimos 3 meses) também será obtida, mas não é necessária.

4. Capacidade de tomar medicação oral e estar disposto a aderir ao regime do estudo.

5. Pacientes com performance status de pelo menos 70% de Karnofsky ou Lansky antes do transplante.

6. Pacientes que são candidatos aceitáveis ​​para transplante de medula com base em sua avaliação pré-TMO.

7. Pacientes que têm irmão de histocompatibilidade ou membro da família HLA haploidêntico e foram clinicamente aprovados como doadores de células progenitoras hematopoiéticas.

8. Pacientes não candidatos à terapia gênica.

9. Pacientes/responsáveis ​​legais que assinarem o consentimento informado para o protocolo aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa do Hospital for Sick Children/Universidade de Toronto.

Critérios de Exclusão: O destinatário que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Os pacientes não serão excluídos com base em sexo, raça ou etnia.

2. Os pacientes serão excluídos se demonstrarem déficits funcionais significativos em órgãos principais, que possam interferir no resultado após o transplante de medula óssea, incluindo:

   • Cardíaco: Evidência de disfunção cardíaca significativa (fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso < 50% com ausência de melhora com exercícios), cardiomegalia acentuada ou hipertensão incontrolável.
   • Renal: Evidência de redução > 50% na depuração de creatinina esperada ou TFG < 60mL/min/1,73m2
   • Hepático: Evidência de disfunção hepática evidenciada por bilirrubina sérica direta (conjugada) > 2,5 mg/dl, ou ALT > 5 vezes o limite superior do normal para a idade.
   • Pulmonar: Evidência de infecção ativa focal ou difusa ou pneumonite e o paciente demonstra VEF1 < 50% ou capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) < 50% do valor previsto (ajustado para hemoglobina). O paciente não deve necessitar de suporte ventilatório.
3. Presença de anticorpo específico do doador (DSA) com intensidade média de fluorescência (MFI) maior que 3.000.
4. Transplante anterior de células-tronco ou terapia genética.
5. Presença de cardiomiopatia com T2* < 10ms por RM Cardíaca.
6. Presença de deposição significativa de ferro no fígado definida como teor de ferro no fígado >15 mg/g de peso seco do fígado. Se a quelação de ferro foi otimizada e a reavaliação dentro de 6 meses mostra uma diminuição de LIC para <15 sem evidência de cardiomiopatia, o paciente ainda pode ser considerado para inscrição.
7. HIV ativo, hepatite B ou doença da hepatite C.
8. Cirrose hepática grave ou fibrose em ponte na biópsia hepática, se realizada anteriormente.
9. Malignidade anterior ou atual ou distúrbio mieloproliferativo ou de imunodeficiência.
10. Evidência de infecções ativas, profundas e com risco de vida, apesar da terapia (por exemplo, certas espécies de fungos, HIV, etc.).
11. Os pacientes serão excluídos se forem mulheres com potencial para engravidar que estejam atualmente grávidas (b-HCG+) ou que não estejam praticando contracepção adequada.
12. Qualquer condição que impeça o acompanhamento em série.
13. Pacientes com alergia conhecida com risco de vida a componentes do regime pré-transplante de imunossupressão (fludarabina), condicionamento (treossulfan, ciclofosfamida ou globulina antitimócito) ou esquema profilático de enxerto versus hospedeiro (abatacept, sirolimus).
14. Qualquer condição ou diagnóstico que, na opinião do investigador principal ou delegado, possa interferir na capacidade do participante de cumprir as instruções do estudo, pode confundir a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o participante em risco

Elegibilidade do Doador:

Os doadores não serão considerados sujeitos de pesquisa, pois o procedimento de coleta de células-tronco é padrão de atendimento e não serão considerados parte da pesquisa.

Para ser elegível para participar deste estudo, o doador deve atender a todos os seguintes critérios:

1. Pode ter talassemia ou traço falciforme.
2. Também considerará a correspondência ABO e a falta de anticorpos anti-HLA específicos do doador.
3. Os doadores devem ter no mínimo 15 kg de peso e ter concluído as avaliações de doadores de rotina de acordo com nosso padrão de atendimento.
4. Os doadores devem ter assinado (pelo paciente ou responsável legal) o consentimento informado para o protocolo aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa do Hospital for Sick Children/Universidade de Toronto.
5. Nenhuma evidência de doenças transmissíveis em conformidade com os regulamentos CTO da Health Canada
6. Não grávida ou lactante
7. Não deve ser alérgico ao fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)