Et åbent, fase 2-forsøg med Sotorasib i KRAS G12C-mutant ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)-patienter og en translationel undersøgelse for at finde erhvervet resistensmekanisme til Sotorasib (breakthrough)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonens eller forsøgspersonens juridisk acceptable repræsentant har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
2. Alder ≥19 år
3. Histologisk eller patologisk dokumenteret, lokalt fremskreden og inoperabel eller metastatisk NSCLC.
4. have dokumentation for KRAS p.G12C-mutation bekræftet ved lokal test gennem den nuværende protokol eller have dokumentation for KRAS p.G12C-mutation inden tilmelding.
5. Forsøgspersoner vil have modtaget og progredieret eller oplevet sygdomstilbagefald på eller efter at have modtaget mindst 1 tidligere systemisk behandling for lokalt fremskreden og uoperabel eller metastatisk sygdom.
6. Adjuverende terapi vil tælle som en terapilinje, hvis forsøgspersonen udviklede sig på eller inden for 6 måneder efter adjuverende terapiadministration.
7. Ved lokalt fremskreden og ikke-operabel NSCLC vil sygdomsprogression på eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​forudgående kurativt tilsigtet multimodal behandling tælle som en behandlingslinje. Hvis kemoradiation efterfølges af planlagt systemisk terapi uden dokumenteret progression mellem kemoradiation og systemisk terapi, tæller hele behandlingsforløbet som én terapilinje.
8. Vedligeholdelsesterapi efter platin dublet-baseret kemoterapi betragtes ikke som en separat behandlingslinje.
9. Forsøgspersoner skal have arkiverede tumorvævsprøver (formalinfikseret, paraffinindlejret [FFPE] prøve [FFPE af excisional, kernenål eller finnålsaspirat] indsamlet inden for 5 år) eller være villige til at gennemgå forbehandlingsbiopsi (excision, kernenål) eller finnålsaspiration) for væv før tilmelding.
10. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1-kriterier.
11. ECOG Performance Status på ≤ 1

12. Tilstrækkelige hæmatologiske laboratorievurderinger, defineret som følgende inden for 28 dage før start af studieterapi:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/μl (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 10 dage efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
    2. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (uden transfusion inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
    3. Blodpladeantal ≥ 100.000/μl (uden transfusion inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
13. Forventet levetid på > 3 måneder efter undersøgerens vurdering

14. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som følgende:

    1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), undtagen hvis alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, så skal ASAT og/eller ALT være ≤ 1,5 gange ULN
    2. Serumbilirubin ≤ 1,0 x ULN
    3. International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 x ULN
    4. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min. Cockcroft-Gault-formlen vil blive brugt til beregning af kreatininclearance. 24 timers urinopsamling er ikke påkrævet, men er tilladt.

15. QTc ≤ 470 msek hos kvinder og ≤ 450 msek hos mænd (baseret på gennemsnit af screening triplikater)

    -Forsøgspersonen skal udføre 12-aflednings-EKG 3 gange inden for 15 minutter med intervaller på 2-5 minutter efter at have hvilet i siddende stilling i 5 minutter.

16. Evne til at tage oral medicin og villig til at registrere daglig overholdelse af forsøgsprodukt

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere identificeret drivermutation (i henhold til lokal standard for pleje eller retningslinjer) bortset fra KRAS p.G12C, for hvilken der er en godkendt behandling tilgængelig (herunder EGFR, ALK, ROS1, BRAF osv.)

2. Aktive hjernemetastaser. Forsøgspersoner, der har fået fjernet hjernemetastaser eller har modtaget helhjernestrålebehandling, der slutter mindst 4 uger (eller stereotaktisk strålekirurgi, der slutter mindst 2 uger) før studiedag 1, er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

   1. resterende neurologiske symptomer grad ≤ 2;
   2. på stabile doser af dexamethason eller tilsvarende i mindst 2 uger, hvis det er relevant; og
   3. opfølgning MR udført inden for 30 dage før indskrivning viser ingen progression eller nye læsioner.
3. Leptomeningeal sygdom.

4. Udelukkelse af hepatitisinfektion baseret på følgende resultater og/eller kriterier:

   1. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg) (indikerende for kronisk hepatitis B eller nylig akut hepatitis B)

   2. Forsøgspersoner med en tidligere historie med HBV har vist sig at være positive for hepatitis B-kerneantistof

      1. Overfladeantigen (HBsAg) er negativ
      2. Det er velegnet, hvis HBV-deoxyribonukleinsyren (DNA; viral load) er mindre end den nedre grænse for kvantificering ifølge den lokale test. Forsøgspersoner, der er positive for HBsAg på grund af nylig vaccination, er berettigede, hvis deres HBV-DNA (viral load) er under den nedre grænse for kvantificering i henhold til lokal test.
5. Anden malignitet end NSCLC inden for 2 år før første dosis lægemiddel, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basalcellekarcinom, kutan planocellulært karcinom, lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigt eller duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende hensigt).
6. Betydelig gastrointestinal lidelse, der resulterer i betydelig malabsorption, behov for intravenøs næring eller manglende evne til at tage oral medicin.
7. Betydelig kardiovaskulær sygdom, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før undersøgelsesdag 1, ustabile arytmier eller ustabil angina.
8. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før første dosis af lægemidlet inklusive, men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
9. Forsøgspersoner, der deltager i andre kliniske forsøg, er udelukket.
10. Tidligere behandling med sotorasib eller anden KRAS G12C-hæmmer
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge 1 højeffektiv præventionsmetode under behandlingen og i yderligere 7 dage efter den sidste dosis sotorasib.
12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest vurderet ved screening eller dag 1 ved en serumgraviditetstest og/eller uringraviditetstest.
13. Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere seksuel afholdenhed (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention under behandlingen og i yderligere 7 dage (sotorasib).
14. Emnet vil sandsynligvis ikke være tilgængeligt til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer (f.eks. Clinical Outcome Assessments) efter forsøgspersonens og investigatorens bedste viden.
15. Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af de ovenfor skitserede), som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening ville udgøre en risiko for patientens sikkerhed