Открытое исследование фазы 2 соторасиба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS G12C и трансляционное исследование для выявления приобретенного механизма устойчивости к соторасибу (breakthrough)

Критерии включения:

1. Субъект или законный представитель субъекта предоставил информированное согласие до начала каких-либо конкретных действий/процедур исследования.
2. Возраст ≥19 лет
3. Гистологически или патологически подтвержденный местно-распространенный и нерезектабельный или метастатический НМРЛ.
4. иметь документацию о мутации KRAS p.G12C, подтвержденную местным тестированием в соответствии с текущим протоколом, или иметь документацию о мутации KRAS p.G12C до зачисления.
5. Субъекты будут получать и прогрессировать или иметь рецидив заболевания во время или после получения по крайней мере 1 предшествующей системной терапии местно-распространенного и нерезектабельного или метастатического заболевания.
6. Адъювантная терапия будет считаться линией терапии, если у субъекта прогрессировало течение или в течение 6 месяцев после введения адъювантной терапии.
7. При местно-распространенном и нерезектабельном НМРЛ прогрессирование заболевания в течение или в течение 6 месяцев после окончания предшествующей лечебно-профилактической мультимодальной терапии будет считаться линией терапии. Если за химиолучевой терапией следует плановая системная терапия без документально подтвержденного прогресса между химиолучевой и системной терапией, весь курс лечения считается одной линией терапии.
8. Поддерживающая терапия после химиотерапии на основе дублета платины не рассматривается как отдельная линия терапии.
9. Субъекты должны иметь архивные образцы опухолевой ткани (фиксированные в формалине, залитые парафином [FFPE] образцы [FFPE эксцизионной, толстоигольной или тонкоигольной аспирации], собранные в течение 5 лет) или быть готовыми пройти предварительную биопсию (эксцизионная, толстоигольная , или аспирация тонкой иглой) для ткани до зачисления.
10. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST v1.1.
11. Статус производительности ECOG ≤ 1

12. Адекватные гематологические лабораторные оценки, определяемые как следующие в течение 28 дней до начала исследуемой терапии:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 10 дней после лабораторного исследования, используемого для определения соответствия требованиям)
    2. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (без переливания в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения соответствия требованиям)
    3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель после лабораторного исследования, используемого для определения соответствия требованиям)
13. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, по мнению исследователя

14. Адекватная функция печени определяется следующим образом:

    1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев, когда уровень щелочной фосфатазы > 2,5 раза выше ВГН, тогда АСТ и/или АЛТ должны быть ≤ 1,5 раза выше ВГН
    2. Билирубин сыворотки ≤ 1,0 x ВГН
    3. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 x ВГН
    4. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин. Для расчета клиренса креатинина будет использоваться формула Кокрофта-Голта. Сбор мочи за сутки не требуется, но допускается.

15. QTc ≤ 470 мс у женщин и ≤ 450 мс у мужчин (на основе среднего значения трехкратного скрининга)

    - Субъект должен выполнить ЭКГ в 12 отведениях 3 раза в течение 15 минут с интервалами 2-5 минут после отдыха в сидячем положении в течение 5 минут.

16. Способность принимать пероральные препараты и желание фиксировать ежедневную приверженность исследуемому продукту

Критерий исключения:

1. Ранее выявленная драйверная мутация (в соответствии с местными стандартами лечения или руководствами), отличная от KRAS p.G12C, для которой доступна одобренная терапия (включая EGFR, ALK, ROS1, BRAF и т. д.)

2. Активные метастазы в головной мозг. Субъекты, перенесшие резекцию метастазов в головной мозг или получившие лучевую терапию всего головного мозга, закончившуюся не менее чем за 4 недели (или стереотаксическую радиохирургию, закончившуюся не менее чем за 2 недели) до 1-го дня исследования, имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   1. остаточная неврологическая симптоматика ≤ 2 степени;
   2. на стабильных дозах дексаметазона или эквивалента в течение не менее 2 недель, если применимо; и
   3. последующая МРТ, выполненная в течение 30 дней до регистрации, не выявила прогрессирования или появления новых поражений.
3. Лептоменингиальная болезнь.

4. Исключение гепатита на основании следующих результатов и/или критериев:

   1. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HepBsAg) (указывает на хронический гепатит В или недавний острый гепатит В)

   2. Субъекты с предшествующим анамнезом ВГВ, у которых доказан положительный результат на коровые антитела к гепатиту В.

      1. Поверхностный антиген (HBsAg) отрицательный
      2. Подходит, если дезоксирибонуклеиновая кислота HBV (ДНК; вирусная нагрузка) меньше нижнего предела количественного определения по данным местного теста. Субъекты с положительным результатом на HBsAg из-за недавней вакцинации имеют право на участие, если их ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения в соответствии с местным тестированием.
5. Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 2 лет до введения первой дозы препарата, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и леченных с ожидаемым излечивающим исходом (таких как адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базально-клеточная карцинома, кожная карцинома). плоскоклеточная карцинома, локализованный рак предстательной железы, леченный с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью).
6. Серьезное желудочно-кишечное расстройство, которое приводит к значительной мальабсорбции, потребности во внутривенном питании или неспособности принимать лекарства перорально.
7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до 1-го дня исследования, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
8. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до первой дозы препарата, включая, но не ограничиваясь госпитализацией по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
9. Субъекты, участвующие в других клинических испытаниях, исключаются.
10. Предшествующее лечение соторасибом или другим ингибитором KRAS G12C
11. Субъекты женского пола детородного возраста, не желающие использовать 1 высокоэффективный метод контрацепции во время лечения и в течение дополнительных 7 дней после приема последней дозы соторасиба.
12. Субъекты женского пола детородного возраста с положительным тестом на беременность, оцененным при скрининге или в 1-й день с помощью теста на беременность в сыворотке и / или теста на беременность в моче.
13. Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста, которые не желают практиковать половое воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать контрацепцию во время лечения и в течение дополнительных 7 дней (соторасиб).
14. Насколько известно субъекту и исследователю, субъект, вероятно, будет недоступен для завершения всех требуемых протоколом визитов или процедур исследования и/или для соблюдения всех необходимых процедур исследования (например, оценки клинических результатов).
15. История или доказательства любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению исследователя или врача Amgen, при консультации могут представлять риск для безопасности субъекта.