Un essai ouvert de phase 2 du sotorasib chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) mutant KRAS G12C et une étude translationnelle pour trouver le mécanisme de résistance acquise au sotorasib (breakthrough)

Critère d'intégration:

1. Le sujet ou le représentant légalement acceptable du sujet a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
2. Âge ≥19 ans
3. CPNPC histologiquement ou pathologiquement documenté, localement avancé et non résécable ou métastatique.
4. avoir une documentation de la mutation KRAS p.G12C confirmée par des tests locaux via le protocole actuel ou avoir une documentation de la mutation KRAS p.G12C avant l'inscription.
5. - Les sujets auront reçu et progressé ou connu une récidive de la maladie pendant ou après avoir reçu au moins 1 traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée et non résécable ou métastatique.
6. Le traitement adjuvant comptera comme une ligne de traitement si le sujet a progressé pendant ou dans les 6 mois suivant l'administration du traitement adjuvant.
7. Dans le CPNPC localement avancé et non résécable, la progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement multimodal à visée curative préalable comptera comme une ligne de traitement. Si la chimioradiothérapie est suivie d'un traitement systémique planifié sans progression documentée entre la chimioradiothérapie et le traitement systémique, l'ensemble du traitement compte comme une ligne de traitement.
8. Le traitement d'entretien suivant une chimiothérapie à base de platine n'est pas considéré comme une ligne de traitement distincte.
9. Les sujets doivent avoir des échantillons de tissu tumoral archivés (échantillon fixé au formol, inclus en paraffine [FFPE] [FFPE d'aspiration excisionnelle, à l'aiguille centrale ou à l'aiguille fine] collectés dans les 5 ans) ou être disposés à subir une biopsie avant le traitement (excision, aiguille centrale , ou aspiration à l'aiguille fine) pour les tissus avant l'inscription.
10. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
11. Statut de performance ECOG ≤ 1

12. Évaluations de laboratoire hématologiques adéquates, définies comme suit dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μl (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 10 jours suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
    2. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (sans transfusion dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
    3. Numération plaquettaire ≥ 100 000/μl (sans transfusion dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
13. Espérance de vie > 3 mois, de l'avis de l'investigateur

14. Fonction hépatique adéquate, définie comme suit :

    1. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si la phosphatase alcaline > 2,5 fois la LSN, alors l'AST et/ou l'ALT doivent être ≤ 1,5 fois la LSN
    2. Bilirubine sérique ≤ 1,0 x LSN
    3. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x LSN
    4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min. La formule de Cockcroft-Gault sera utilisée pour le calcul de la clairance de la créatinine. La collecte d'urine sur vingt-quatre heures n'est pas obligatoire mais autorisée.

15. QTc ≤ 470 msec chez les femmes et ≤ 450 msec chez les hommes (basé sur la moyenne des triplicats de dépistage)

    -Le sujet doit effectuer un ECG à 12 dérivations 3 fois en 15 minutes à des intervalles de 2 à 5 minutes après s'être reposé en position assise pendant 5 minutes.

16. Capacité à prendre des médicaments par voie orale et volonté d'enregistrer l'adhésion quotidienne au produit expérimental

Critère d'exclusion:

1. Mutation du conducteur précédemment identifiée (selon la norme de soins ou les directives locales) autre que KRAS p.G12C pour laquelle une thérapie approuvée est disponible (y compris EGFR, ALK, ROS1, BRAF, etc.)

2. Métastases cérébrales actives. Les sujets qui ont eu des métastases cérébrales réséquées ou qui ont reçu une radiothérapie du cerveau entier se terminant au moins 4 semaines (ou une radiochirurgie stéréotaxique se terminant au moins 2 semaines) avant le jour 1 de l'étude sont éligibles s'ils répondent à tous les critères suivants :

   1. symptômes neurologiques résiduels grade ≤ 2 ;
   2. à doses stables de dexaméthasone ou équivalent pendant au moins 2 semaines, le cas échéant ; et
   3. l'IRM de suivi effectuée dans les 30 jours précédant l'inscription ne montre aucune progression ou l'apparition de nouvelles lésions.
3. Maladie leptoméningée.

4. Exclusion de l'hépatite sur la base des résultats et/ou critères suivants :

   1. Antigène de surface de l'hépatite B positif (HepBsAg) (indiquant une hépatite B chronique ou une hépatite B aiguë récente)

   2. Sujets ayant des antécédents de VHB avérés positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B

      1. L'antigène de surface (HBsAg) est négatif
      2. Il convient si l'acide désoxyribonucléique (ADN ; charge virale) du VHB est inférieur à la limite inférieure de quantification selon le test local. Les sujets positifs pour l'HBsAg en raison d'une vaccination récente sont éligibles si leur ADN du VHB (charge virale) est inférieur à la limite inférieure de quantification selon les tests locaux.
5. Malignité autre que NSCLC dans les 2 ans précédant la première dose de médicament, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (tel qu'un carcinome in situ du col de l'utérus, un carcinome basocellulaire, un carcinome épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité à visée curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).
6. Trouble gastro-intestinal important entraînant une malabsorption importante, la nécessité d'une alimentation intraveineuse ou l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale.
7. Maladie cardiovasculaire importante, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'étude, arythmies instables ou angor instable.
8. Infections graves dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie grave.
9. Les sujets participant à d'autres essais cliniques sont exclus.
10. Traitement antérieur par le sotorasib ou un autre inhibiteur de KRAS G12C
11. Sujets féminins en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 7 jours supplémentaires après la dernière dose de sotorasib.
12. Sujets féminins en âge de procréer avec un test de grossesse positif évalué au dépistage ou au jour 1 par un test de grossesse sérique et / ou un test de grossesse urinaire.
13. Sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer qui ne veulent pas pratiquer l'abstinence sexuelle (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une contraception pendant le traitement et pendant 7 jours supplémentaires (sotorasib).
14. Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises (par exemple, les évaluations des résultats cliniques) au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
15. Antécédents ou preuve de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'Amgen, s'il est consulté, présenterait un risque pour la sécurité du sujet