Un ensayo abierto de fase 2 de sotorasib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutación KRAS G12C y un estudio traslacional para encontrar un mecanismo de resistencia adquirida a sotorasib (breakthrough)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto o el representante legalmente aceptable del sujeto ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
2. Edad ≥19 años
3. NSCLC documentado histológica o patológicamente, localmente avanzado e irresecable o metastásico.
4. tener documentación de mutación KRAS p.G12C confirmada mediante pruebas locales a través del protocolo actual o tener documentación de mutación KRAS p.G12C antes de la inscripción.
5. Los sujetos habrán recibido y progresado o experimentado recurrencia de la enfermedad en o después de recibir al menos 1 tratamiento sistémico previo para la enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastásica.
6. La terapia adyuvante contará como una línea de terapia si el sujeto progresó durante o dentro de los 6 meses posteriores a la administración de la terapia adyuvante.
7. En el NSCLC localmente avanzado e irresecable, la progresión de la enfermedad en o dentro de los 6 meses posteriores al final de la terapia multimodal anterior con intención curativa contará como una línea de terapia. Si la quimiorradiación es seguida por una terapia sistémica planificada sin una progresión documentada entre la quimiorradiación y la terapia sistémica, todo el ciclo de tratamiento cuenta como una línea de terapia.
8. La terapia de mantenimiento después de la quimioterapia basada en doblete de platino no se considera una línea de terapia separada.
9. Los sujetos deben tener muestras de tejido tumoral archivadas (muestra fijada en formalina, incluida en parafina [FFPE] [FFPE de escisión, aguja central o aspirado con aguja fina] recolectada dentro de los 5 años) o estar dispuesto a someterse a una biopsia previa al tratamiento (escisión, aguja central o aspirado con aguja fina) , o aspirado con aguja fina) para el tejido antes de la inscripción.
10. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.
11. Estado funcional ECOG de ≤ 1

12. Evaluaciones adecuadas de laboratorio hematológico, definidas como las siguientes dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μl (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 10 días posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
    2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
    3. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
13. Esperanza de vida de > 3 meses, en opinión del investigador

14. Función hepática adecuada, definida como la siguiente:

    1. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto si la fosfatasa alcalina es > 2,5 veces el LSN, entonces AST y/o ALT deben ser ≤ 1,5 veces el LSN
    2. Bilirrubina sérica ≤ 1,0 x LSN
    3. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 x LSN
    4. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min. Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para el cálculo del aclaramiento de creatinina. No se requiere la recolección de orina de veinticuatro horas, pero está permitida.

15. QTc ≤ 470 ms en mujeres y ≤ 450 ms en hombres (basado en el promedio de triplicados de detección)

    -El sujeto debe realizar un ECG de 12 derivaciones 3 veces en 15 minutos a intervalos de 2 a 5 minutos después de descansar en la posición sentada durante 5 minutos.

16. Capacidad para tomar medicamentos orales y disposición para registrar la adherencia diaria al producto en investigación

Criterio de exclusión:

1. Mutación conductora previamente identificada (según el estándar de atención local o las pautas) distinta de KRAS p.G12C para la cual hay una terapia aprobada disponible (incluidos EGFR, ALK, ROS1, BRAF, etc.)

2. Metástasis cerebrales activas. Los sujetos a los que se les haya realizado una resección de metástasis cerebrales o que hayan recibido radioterapia en todo el cerebro que finalice al menos 4 semanas (o radiocirugía estereotáctica que finalice al menos 2 semanas) antes del día 1 del estudio son elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios:

   1. síntomas neurológicos residuales grado ≤ 2;
   2. con dosis estables de dexametasona o equivalente durante al menos 2 semanas, si procede; y
   3. La resonancia magnética de seguimiento realizada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción no muestra progresión ni aparición de nuevas lesiones.
3. Enfermedad leptomeníngea.

4. Exclusión de infección por hepatitis en base a los siguientes resultados y/o criterios:

   1. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HepBsAg) (indicativo de hepatitis B crónica o hepatitis B aguda reciente)

   2. Sujetos con antecedentes de VHB que hayan demostrado ser positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B

      1. El antígeno de superficie (HBsAg) es negativo
      2. Es adecuado si el ácido desoxirribonucleico (ADN; carga viral) del VHB es inferior al límite inferior de cuantificación según la prueba local. Los sujetos positivos para HBsAg debido a una vacunación reciente son elegibles si su ADN del VHB (carga viral) está por debajo del límite inferior de cuantificación según las pruebas locales.
5. Neoplasia maligna distinta del NSCLC dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma basocelular, carcinoma cutáneo). carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
6. Trastorno gastrointestinal significativo que resulta en malabsorción significativa, requerimiento de alimentación intravenosa o incapacidad para tomar medicación oral.
7. Enfermedad cardiovascular significativa, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al día 1 del estudio, arritmias inestables o angina inestable.
8. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
9. Se excluyen los sujetos que participan en otros ensayos clínicos.
10. Tratamiento previo con sotorasib u otro inhibidor de KRAS G12C
11. Mujeres en edad fértil que no deseen utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante 7 días adicionales después de la última dosis de sotorasib.
12. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva evaluada en la Selección o el día 1 mediante una prueba de embarazo en suero y/o prueba de embarazo en orina.
13. Sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil que no estén dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 7 días adicionales (sotorasib).
14. Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos (p. ej., Evaluaciones de resultados clínicos) al leal saber y entender del sujeto y del investigador.
15. Historial o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se le consultara, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto.