Um estudo aberto de fase 2 de sotorasibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) mutante KRAS G12C e um estudo translacional para encontrar o mecanismo de resistência adquirido ao sotorasibe (breakthrough)

Critério de inclusão:

1. O sujeito ou representante legalmente aceitável do sujeito forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
2. Idade ≥19 anos de idade
3. NSCLC localmente avançado e irressecável ou metastático documentado histologicamente ou patologicamente.
4. ter a documentação da mutação KRAS p.G12C confirmada por testes locais através do protocolo atual ou ter a documentação da mutação KRAS p.G12C antes da inscrição.
5. Os indivíduos terão recebido e progredido ou experimentado recorrência da doença após receber pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para doença metastática ou localmente avançada e irressecável.
6. A terapia adjuvante contará como uma linha de terapia se o sujeito progredir durante ou dentro de 6 meses após a administração da terapia adjuvante.
7. Em NSCLC localmente avançado e irressecável, a progressão da doença em ou dentro de 6 meses após o término da terapia multimodal com intenção curativa anterior contará como uma linha de terapia. Se a quimiorradiação for seguida por terapia sistêmica planejada sem progressão documentada entre a quimiorradiação e a terapia sistêmica, todo o ciclo de tratamento conta como uma linha de terapia.
8. A terapia de manutenção após a quimioterapia baseada em dupleto de platina não é considerada uma linha separada de terapia.
9. Os indivíduos devem ter amostras de tecido tumoral arquivadas (amostra fixada em formalina, embebida em parafina [FFPE] [FFPE de excisional, agulha grossa ou aspirado com agulha fina] coletadas dentro de 5 anos) ou estar disposta a se submeter a biópsia pré-tratamento (excisional, agulha grossa , ou aspirado com agulha fina) para tecido antes da inscrição.
10. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
11. Status de desempenho ECOG de ≤ 1

12. Avaliações laboratoriais hematológicas adequadas, definidas como as seguintes dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μl (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 10 dias do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
    2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
    3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μl (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
13. Expectativa de vida > 3 meses, na opinião do investigador

14. Função hepática adequada, definida da seguinte forma:

    1. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), exceto se fosfatase alcalina > 2,5 vezes o LSN, então AST e/ou ALT devem ser ≤ 1,5 vezes o LSN
    2. Bilirrubina sérica ≤ 1,0 x LSN
    3. Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 x LSN
    4. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min. A fórmula de Cockcroft-Gault será usada para o cálculo do clearance de creatinina. A coleta de urina de 24 horas não é necessária, mas é permitida.

15. QTc ≤ 470 ms em mulheres e ≤ 450 ms em homens (com base na média de triplicatas de triagem)

    -O sujeito deve realizar ECG de 12 derivações 3 vezes em 15 minutos em intervalos de 2-5 minutos após descansar na posição sentada por 5 minutos.

16. Capacidade de tomar medicamentos orais e disposição para registrar a adesão diária ao produto experimental

Critério de exclusão:

1. Mutação condutora previamente identificada (de acordo com o padrão de atendimento ou diretrizes locais) diferente de KRAS p.G12C para o qual uma terapia aprovada está disponível (incluindo EGFR, ALK, ROS1, BRAF etc.)

2. Metástases cerebrais ativas. Indivíduos que tiveram metástases cerebrais ressecadas ou receberam radioterapia de todo o cérebro terminando em pelo menos 4 semanas (ou radiocirurgia estereotáxica terminando em pelo menos 2 semanas) antes do dia 1 do estudo são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios:

   1. sintomas neurológicos residuais grau ≤ 2;
   2. em doses estáveis ​​de dexametasona ou equivalente por pelo menos 2 semanas, se aplicável; e
   3. a ressonância magnética de acompanhamento realizada dentro de 30 dias antes da inscrição não mostra progressão ou aparecimento de novas lesões.
3. Doença leptomeníngea.

4. Exclusão de infecção por hepatite com base nos seguintes resultados e/ou critérios:

   1. Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HepBsAg) (indicativo de hepatite B crônica ou hepatite B aguda recente)

   2. Indivíduos com história prévia de HBV comprovadamente positivos para anticorpos core da hepatite B

      1. O antígeno de superfície (HBsAg) é negativo
      2. É adequado se o ácido desoxirribonucleico do HBV (DNA; carga viral) for inferior ao limite inferior de quantificação de acordo com o teste local. Indivíduos positivos para HBsAg devido à vacinação recente são elegíveis se seu DNA HBV (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação de acordo com o teste local.
5. Malignidade diferente de NSCLC dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento, com exceção daqueles com risco insignificante de metástases ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma basocelular, carcinoma cutâneo carcinoma espinocelular, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).
6. Distúrbio gastrointestinal significativo que resulta em má absorção significativa, necessidade de alimentação intravenosa ou incapacidade de tomar medicação oral.
7. Doença cardiovascular significativa, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do dia 1 do estudo, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
8. Infecções graves dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento, incluindo, mas não se limitando a hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
9. Os indivíduos que participam de outros ensaios clínicos são excluídos.
10. Tratamento anterior com sotorasibe ou outro inibidor de KRAS G12C
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam usar 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por mais 7 dias após a última dose de sotorasibe.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar com um teste de gravidez positivo avaliado na triagem ou no dia 1 por um teste de gravidez sérico e/ou teste de gravidez de urina.
13. Indivíduos do sexo masculino com uma parceira em idade fértil que não desejam praticar abstinência sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por mais 7 dias (sotorasibe).
14. Sujeito provavelmente não estará disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos (por exemplo, Avaliações de Resultados Clínicos) com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
15. Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultado, representaria um risco à segurança do sujeito