A Sotorasib nyílt elnevezésű, 2. fázisú vizsgálata KRAS G12C-mutáns, nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegeken, valamint egy transzlációs vizsgálat a Sotorasib elleni szerzett rezisztencia mechanizmusának megtalálására (breakthrough)

Bevételi kritériumok:

1. Az alany vagy a vizsgálati alany jogilag elfogadható képviselője tájékozott beleegyezését adta a vizsgálatspecifikus tevékenységek/eljárások megkezdése előtt.
2. Életkor ≥19 év
3. Szövettanilag vagy patológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy metasztatikus NSCLC.
4. rendelkeznie kell a KRAS p.G12C mutációjának dokumentálásával a jelenlegi protokoll szerint végzett helyi teszteléssel, vagy rendelkeznie kell a KRAS p.G12C mutációval kapcsolatos dokumentációval a beiratkozás előtt.
5. Az alanyok a lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy metasztatikus betegség miatt legalább 1 korábbi szisztémás terápiában részesültek, és előrehaladott vagy kiújultak.
6. Az adjuváns terápia terápiasornak számít, ha az alany az adjuváns terápia beadása során vagy az azt követő 6 hónapon belül javult.
7. Lokálisan előrehaladott és nem reszekálható NSCLC esetén a betegség progressziója a korábbi, gyógyító szándékú multimodális terápia során vagy az azt követő 6 hónapon belül terápiás sornak számít. Ha a kemosugárzást tervezett szisztémás terápia követi anélkül, hogy a kemosugárzás és a szisztémás terápia között dokumentált előrelépés történik, a teljes kezelési folyamat egy terápiasornak számít.
8. A platina-dublett alapú kemoterápiát követő fenntartó terápia nem tekinthető külön terápiás vonalnak.
9. Az alanyoknak 5 éven belül archivált tumorszövetmintákkal kell rendelkezniük (formalinnal fixált, paraffinba ágyazott [FFPE] mintával [kimetsző, magtű vagy finomtű aspirátum FFPE]), vagy készen kell állniuk az előkezelésre (kimetszéssel, magtűvel) , vagy finom tűs aspirátum) szövetre a beiratkozás előtt.
10. Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
11. ECOG teljesítmény állapota ≤ 1

12. Megfelelő hematológiai laboratóriumi értékelés, a következőképpen definiálva a vizsgálati terápia megkezdése előtt 28 napon belül:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μl (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül az alkalmasság meghatározására használt laboratóriumi vizsgálattól számított 10 napon belül)
    2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transzfúzió nélkül az alkalmasság megállapításához használt laboratóriumi vizsgálatot követő 2 héten belül)
    3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/μl (transzfúzió nélkül az alkalmasság megállapítására használt laboratóriumi vizsgálatot követő 2 héten belül)
13. A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam > 3 hónap

14. Megfelelő májfunkció, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) ≤ 2,5-szerese, kivéve, ha az alkalikus foszfatáz > 2,5-szerese a normálérték felső határának, akkor az AST és/vagy az ALT értékének a normálérték felső határának ≤ 1,5-szeresének kell lennie.
    2. Szérum bilirubin ≤ 1,0 x ULN
    3. Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 x ULN
    4. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc. A Cockcroft-Gault képletet használják a kreatinin-clearance kiszámításához. Huszonnégy órás vizeletgyűjtés nem kötelező, de megengedett.

15. QTc ≤ 470 msec nőknél és ≤ 450 msec férfiaknál (három szűrés átlaga alapján)

    - Az alanynak 15 percen belül háromszor, 2-5 perces időközönként 12 elvezetéses EKG-t kell végeznie, miután 5 percig ülő helyzetben pihent.

16. Képes szájon át szedni gyógyszereket, és hajlandó rögzíteni a vizsgálati készítmény napi betartását

Kizárási kritériumok:

1. A KRAS p.G12C-től eltérő, korábban azonosított illesztőprogram-mutáció (a helyi ápolási szabványnak vagy irányelveknek megfelelően), amelyre jóváhagyott terápia áll rendelkezésre (beleértve az EGFR-t, ALK-t, ROS1-et, BRAF-ot stb.)

2. Aktív agyi metasztázisok. Azok az alanyok, akiknél agyi áttétet reszekáltak, vagy akiknek az 1. vizsgálati napot megelőzően legalább 4 héttel végződő teljes agyi sugárkezelést (vagy legalább 2 héttel befejeződő sztereotaktikus sugársebészetet) kaptak, akkor jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

   1. reziduális neurológiai tünetek fokozata ≤ 2;
   2. stabil dózisú dexametazon vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel legalább 2 hétig, ha van ilyen; és
   3. a felvételt megelőző 30 napon belül végzett utóellenőrző MRI nem mutat progressziót vagy új elváltozások megjelenését.
3. Leptomeningealis betegség.

4. A hepatitis fertőzés kizárása a következő eredmények és/vagy kritériumok alapján:

   1. Pozitív hepatitis B felületi antigén (HepBsAg) (krónikus hepatitis B-re vagy nemrégiben akut hepatitis B-re utal)

   2. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében HBV-fertőzés mutatkozott, pozitívnak bizonyult a hepatitis B magantitestre

      1. A felszíni antigén (HBsAg) negatív
      2. Alkalmas, ha a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS; vírusterhelés) kisebb, mint a helyi teszt szerinti alsó mennyiségi határ. A közelmúltban kapott oltás miatt HBsAg-re pozitív alanyok alkalmasak arra, hogy a HBV DNS-ük (vírusterhelésük) a helyi tesztek szerint a mennyiségi alsó határ alatt van.
5. Az NSCLC-től eltérő rosszindulatú daganat a gyógyszer első adagja előtt 2 éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható a metasztázisok vagy halálozás kockázata, és akiket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazálissejtes karcinóma, bőr). laphámsejtes karcinóma, lokalizált prosztatarák gyógyító szándékkal vagy in situ sebészileg gyógyító szándékkal kezelt ductalis karcinóma).
6. Jelentős gasztrointesztinális rendellenesség, amely jelentős felszívódási zavart, intravénás táplálkozás szükségességét vagy orális gyógyszeres kezelés képtelenségét eredményezi.
7. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, szívinfarktus az első vizsgálati napot megelőző 6 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina.
8. Súlyos fertőzések a gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.
9. Az egyéb klinikai vizsgálatokban részt vevő alanyok nem tartoznak ide.
10. Korábbi kezelés szotorazibbal vagy más KRAS G12C gátlóval
11. Fogamzóképes korú női alanyok, akik nem hajlandók 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a kezelés alatt és további 7 napig az utolsó szotorazib adag bevétele után.
12. Fogamzóképes korú női alanyok, akiknek pozitív terhességi tesztje van a szűréskor vagy az 1. napon szérum terhességi teszttel és/vagy vizelet terhességi teszttel.
13. Fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfi alanyok, akik nem hajlandók szexuális absztinenciát gyakorolni (tartózkodni a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátlást alkalmazni a kezelés alatt és további 7 napig (sotorazib).
14. Az alany valószínűleg nem áll rendelkezésre az összes protokoll által megkövetelt tanulmányi látogatás vagy eljárás elvégzésére, és/vagy az összes szükséges vizsgálati eljárás (pl. klinikai eredmények értékelése) teljesítésére a téma és a vizsgáló legjobb tudása szerint.
15. Bármilyen más klinikailag jelentős rendellenesség, állapot vagy betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban (a fentebb felsoroltak kivételével), amelyek a vizsgáló vagy az Amgen orvos véleménye szerint, ha konzultálnak, kockázatot jelentenek az alany biztonságára