Eine Open-Label-Phase-2-Studie mit Sotorasib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS G12C-Mutation und eine translationale Studie zur Ermittlung des erworbenen Resistenzmechanismus gegen Sotorasib (breakthrough)

Einschlusskriterien:

1. Der Proband oder der rechtlich zulässige Vertreter des Probanden hat vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren eine informierte Zustimmung erteilt.
2. Alter ≥19 Jahre
3. Histologisch oder pathologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes und inoperables oder metastasiertes NSCLC.
4. eine Dokumentation der KRAS p.G12C-Mutation haben, die durch lokale Tests durch das aktuelle Protokoll bestätigt wurde, oder eine Dokumentation der KRAS p.G12C-Mutation vor der Einschreibung haben.
5. Die Probanden haben ein Wiederauftreten der Krankheit bei oder nach Erhalt von mindestens 1 vorheriger systemischer Therapie für lokal fortgeschrittene und nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankungen erhalten und fortgeschritten oder erlebt.
6. Die adjuvante Therapie wird als Therapielinie gezählt, wenn der Proband bei oder innerhalb von 6 Monaten nach der adjuvanten Therapie-Verabreichung Fortschritte machte.
7. Bei lokal fortgeschrittenem und inoperablem NSCLC gilt eine Krankheitsprogression am oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer vorherigen kurativ beabsichtigten multimodalen Therapie als Therapielinie. Folgt auf eine Radiochemotherapie eine geplante systemische Therapie ohne dokumentierte Progression zwischen Radiochemotherapie und systemischer Therapie, zählt der gesamte Behandlungsverlauf als eine Therapielinie.
8. Die Erhaltungstherapie nach einer Platin-Dublett-basierten Chemotherapie wird nicht als separate Therapielinie angesehen.
9. Die Probanden müssen über archivierte Tumorgewebeproben (formalinfixierte, paraffineingebettete [FFPE]-Probe [FFPE von Exzisions-, Kernnadel- oder Feinnadelaspirat], die innerhalb von 5 Jahren gesammelt wurden) verfügen oder bereit sein, sich einer Biopsie vor der Behandlung (Exzision, Kernnadel) zu unterziehen , oder Feinnadelaspirat) für Gewebe vor der Registrierung.
10. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
11. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1

12. Angemessene hämatologische Laboruntersuchungen, definiert als die folgenden innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren innerhalb von 10 Tagen nach dem zur Bestimmung der Eignung verwendeten Labortest)
    2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
13. Lebenserwartung > 3 Monate nach Meinung des Prüfarztes

14. Ausreichende Leberfunktion, wie folgt definiert:

    1. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer wenn die alkalische Phosphatase > 2,5-mal die ULN ist, dann müssen AST und/oder ALT ≤ 1,5-mal die ULN sein
    2. Serumbilirubin ≤ 1,0 x ULN
    3. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min. Die Cockcroft-Gault-Formel wird zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verwendet. Eine 24-Stunden-Urinsammlung ist nicht erforderlich, aber erlaubt.

15. QTc ≤ 470 ms bei Frauen und ≤ 450 ms bei Männern (basierend auf dem Durchschnitt der Screening-Triplikate)

    - Der Proband sollte ein 12-Kanal-EKG 3-mal innerhalb von 15 Minuten in Intervallen von 2-5 Minuten durchführen, nachdem er sich 5 Minuten lang in sitzender Position ausgeruht hat.

16. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und bereit, die tägliche Einhaltung des Prüfprodukts aufzuzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Zuvor identifizierte Treibermutation (gemäß lokalem Behandlungsstandard oder Richtlinien) außer KRAS p.G12C, für die eine zugelassene Therapie verfügbar ist (einschließlich EGFR, ALK, ROS1, BRAF usw.)

2. Aktive Hirnmetastasen. Probanden, bei denen Hirnmetastasen reseziert wurden oder die eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten haben, die mindestens 4 Wochen (oder eine stereotaktische Radiochirurgie, die mindestens 2 Wochen endet) vor Studientag 1 beendet wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. restliche neurologische Symptome Grad ≤ 2;
   2. bei stabilen Dosen von Dexamethason oder Äquivalent für mindestens 2 Wochen, falls zutreffend; Und
   3. Nachsorge-MRT, das innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt wurde, zeigt keine Progression oder das Auftreten neuer Läsionen.
3. Leptomeningeale Krankheit.

4. Ausschluss einer Hepatitis-Infektion aufgrund folgender Ergebnisse und/oder Kriterien:

   1. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg) (Hinweis auf chronische Hepatitis B oder kürzlich aufgetretene akute Hepatitis B)

   2. Probanden mit einer Vorgeschichte von HBV erwiesen sich als positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper

      1. Oberflächenantigen (HBsAg) ist negativ
      2. Er ist geeignet, wenn die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA; Viruslast) kleiner als die untere Bestimmungsgrenze nach lokalem Test ist. Personen, die aufgrund einer kürzlich durchgeführten Impfung positiv auf HBsAg getestet wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn ihre HBV-DNA (Viruslast) gemäß lokaler Tests unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt.
5. Andere bösartige Erkrankungen als NSCLC innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Arzneimittels, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasen oder Tod, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird, oder duktales Karzinom in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wird).
6. Signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die zu einer signifikanten Malabsorption, der Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung oder der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, führt.
7. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
8. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Arzneimittels, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
9. Probanden, die an anderen klinischen Studien teilnehmen, sind ausgeschlossen.
10. Vorherige Behandlung mit Sotorasib oder einem anderen KRAS G12C-Inhibitor
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für weitere 7 Tage nach der letzten Sotorasib-Dosis nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest, der beim Screening oder Tag 1 durch einen Serum-Schwangerschaftstest und / oder Urin-Schwangerschaftstest bewertet wurde.
13. Männliche Probanden mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für weitere 7 Tage (Sotorasib) nicht bereit sind, sexuelle Abstinenz zu praktizieren (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmittel anzuwenden.
14. Der Proband ist nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren (z. B. klinische Ergebnisbewertungen) einzuhalten.
15. Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Meinung des Prüfarztes oder des Amgen-Arztes, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen würden