Uno studio di fase 2 in aperto su sotorasib in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) mutante KRAS G12C e uno studio traslazionale per trovare il meccanismo di resistenza acquisita a sotorasib (breakthrough)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto o il rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
2. Età ≥19 anni
3. NSCLC istologicamente o patologicamente documentato, localmente avanzato e non resecabile o metastatico.
4. avere la documentazione della mutazione KRAS p.G12C confermata da test locali attraverso il protocollo attuale o avere la documentazione della mutazione KRAS p.G12C prima dell'arruolamento.
5. I soggetti avranno ricevuto e progredito o manifestato recidiva della malattia durante o dopo aver ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica.
6. La terapia adiuvante conterà come una linea di terapia se il soggetto è progredito durante o entro 6 mesi dalla somministrazione della terapia adiuvante.
7. Nel NSCLC localmente avanzato e non resecabile, la progressione della malattia durante o entro 6 mesi dalla fine della precedente terapia multimodale intesa come curativa conterà come una linea di terapia. Se la chemioradioterapia è seguita da una terapia sistemica pianificata senza progressione documentata tra chemioradioterapia e terapia sistemica, l'intero ciclo di trattamento conta come una linea di terapia.
8. La terapia di mantenimento successiva alla chemioterapia a base di platino non è considerata una linea di terapia separata.
9. I soggetti devono avere campioni di tessuto tumorale archiviati (campione fissato in formalina, incluso in paraffina [FFPE] [FFPE di escissione, ago aspirato o aspirato con ago sottile] raccolti entro 5 anni) o essere disposti a sottoporsi a biopsia pre-trattamento (escissionale, ago aspirato) , o aspirato con ago sottile) per il tessuto prima dell'arruolamento.
10. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
11. Stato delle prestazioni ECOG di ≤ 1

12. Adeguate valutazioni ematologiche di laboratorio, definite come segue entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μl (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 10 giorni dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
    2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
    3. Conta piastrinica ≥ 100.000/μl (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
13. Aspettativa di vita > 3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore

14. Funzionalità epatica adeguata, definita come segue:

    1. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), tranne se fosfatasi alcalina > 2,5 volte l'ULN, quindi AST e/o ALT devono essere ≤ 1,5 volte l'ULN
    2. Bilirubina sierica ≤ 1,0 x ULN
    3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 x ULN
    4. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN O clearance della creatinina ≥ 60 ml/min. Per il calcolo della clearance della creatinina verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault. La raccolta delle urine delle 24 ore non è richiesta ma è consentita.

15. QTc ≤ 470 msec nelle femmine e ≤ 450 msec nei maschi (basato sulla media dei triplicati di screening)

    -Il soggetto deve eseguire l'ECG a 12 derivazioni 3 volte entro 15 minuti a intervalli di 2-5 minuti dopo essere rimasto in posizione seduta per 5 minuti.

16. Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità a registrare l'adesione giornaliera al prodotto sperimentale

Criteri di esclusione:

1. Mutazione driver precedentemente identificata (secondo lo standard di cura o le linee guida locali) diversa da KRAS p.G12C per la quale è disponibile una terapia approvata (inclusi EGFR, ALK, ROS1, BRAF ecc.)

2. Metastasi cerebrali attive. I soggetti che hanno avuto metastasi cerebrali resecate o hanno ricevuto radioterapia dell'intero cervello che termina almeno 4 settimane (o radiochirurgia stereotassica che termina almeno 2 settimane) prima del giorno 1 dello studio sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

   1. sintomi neurologici residui di grado ≤ 2;
   2. a dosi stabili di desametasone o equivalente per almeno 2 settimane, se applicabile; E
   3. la risonanza magnetica di follow-up eseguita entro 30 giorni prima dell'arruolamento non mostra alcuna progressione o la comparsa di nuove lesioni.
3. Malattia leptomeningea.

4. Esclusione dell'infezione da epatite sulla base dei seguenti risultati e/o criteri:

   1. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg) (indicativo di epatite B cronica o epatite B acuta recente)

   2. Soggetti con una precedente storia di HBV dimostrati positivi per l'anticorpo core dell'epatite B

      1. L'antigene di superficie (HBsAg) è negativo
      2. È adatto se l'acido desossiribonucleico HBV (DNA; carica virale) è inferiore al limite inferiore di quantificazione secondo il test locale. I soggetti positivi per HBsAg a causa della recente vaccinazione sono idonei se il loro DNA HBV (carica virale) è inferiore al limite inferiore di quantificazione secondo i test locali.
5. Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 2 anni prima della prima dose di farmaco, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).
6. Disturbo gastrointestinale significativo che si traduce in malassorbimento significativo, necessità di alimentazione per via endovenosa o incapacità di assumere farmaci per via orale.
7. - Malattia cardiovascolare significativa, infarto del miocardio entro 6 mesi prima del giorno 1 dello studio, aritmie instabili o angina instabile.
8. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose di farmaco incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
9. Sono esclusi i soggetti che partecipano ad altri studi clinici.
10. Precedente trattamento con sotorasib o altro inibitore di KRAS G12C
11. Soggetti di sesso femminile in età fertile che non desiderano utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni dopo l'ultima dose di sotorasib.
12. Soggetti di sesso femminile in età fertile con test di gravidanza positivo valutati allo Screening o al giorno 1 mediante test di gravidanza su siero e/o test di gravidanza sulle urine.
13. Soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione durante il trattamento e per ulteriori 7 giorni (sotorasib).
14. Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste (ad es. Valutazioni dei risultati clinici) al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
15. Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del medico Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto