Otevřená studie fáze 2 se sotorasibem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutantem KRAS G12C a translační studie k nalezení mechanismu získané rezistence na sotorasib (breakthrough)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt nebo jeho právně přijatelný zástupce poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
2. Věk ≥19 let
3. Histologicky nebo patologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý a neresekovatelný nebo metastatický NSCLC.
4. mít dokumentaci mutace KRAS p.G12C potvrzenou lokálním testováním podle aktuálního protokolu nebo mít dokumentaci mutace KRAS p.G12C před zařazením.
5. Subjekty obdržely a progredovaly nebo prodělaly recidivu onemocnění při nebo po obdržení alespoň 1 předchozí systémové terapie pro lokálně pokročilé a neresekovatelné nebo metastatické onemocnění.
6. Adjuvantní terapie bude považována za linii terapie, pokud subjekt progredoval během nebo do 6 měsíců od podávání adjuvantní terapie.
7. U lokálně pokročilého a neresekabilního NSCLC se progrese onemocnění během nebo do 6 měsíců po ukončení předchozí kurativní zamýšlené multimodální terapie bude počítat jako linie terapie. Pokud po chemoradiaci následuje plánovaná systémová terapie bez prokázané progrese mezi chemoradiací a systémovou terapií, počítá se celý léčebný cyklus jako jedna linie terapie.
8. Udržovací terapie po chemoterapii na bázi platinového dubletu není považována za samostatnou linii terapie.
9. Subjekty musí mít archivované vzorky nádorové tkáně (vzorek fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu [FFPE] [FFPE z excizní, jádrové jehly nebo aspirátu jemnou jehlou] odebraný do 5 let) nebo musí být ochotni podstoupit biopsii před léčbou (excizní, jádrová jehla nebo aspirace jemnou jehlou) pro tkáň před zařazením.
10. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
11. Stav výkonu ECOG ≤ 1

12. Adekvátní hematologická laboratorní vyšetření definovaná jako následující během 28 dnů před zahájením studijní terapie:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 10 dnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
    2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
    3. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
13. Očekávaná délka života > 3 měsíce, podle názoru zkoušejícího

14. Přiměřená funkce jater, definovaná následovně:

    1. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), kromě případů, kdy je alkalická fosfatáza > 2,5násobek ULN, pak AST a/nebo ALT musí být ≤ 1,5násobek ULN
    2. Sérový bilirubin ≤ 1,0 x ULN
    3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 x ULN
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min. Cockcroft-Gaultův vzorec bude použit pro výpočet clearance kreatininu. Sběr moči po dobu 24 hodin není vyžadován, ale je povolen.

15. QTc ≤ 470 ms u žen a ≤ 450 ms u mužů (na základě průměru trojitého screeningu)

    - Subjekt by měl provést 12svodové EKG 3krát během 15 minut v intervalech 2-5 minut po odpočinku v sedě po dobu 5 minut.

16. Schopnost užívat perorální léky a ochota zaznamenávat denní dodržování testovaného produktu

Kritéria vyloučení:

1. Dříve identifikovaná mutace řidiče (podle místního standardu péče nebo pokynů) jiná než KRAS p.G12C, pro kterou je dostupná schválená terapie (včetně EGFR, ALK, ROS1, BRAF atd.)

2. Aktivní mozkové metastázy. Subjekty, kterým byly resekovány mozkové metastázy nebo podstoupili radiační terapii celého mozku ukončenou alespoň 4 týdny (nebo stereotaktickou radiochirurgii končící alespoň 2 týdny) před 1. dnem studie, jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   1. reziduální neurologické symptomy stupeň ≤ 2;
   2. na stabilních dávkách dexamethasonu nebo ekvivalentu po dobu alespoň 2 týdnů, pokud je to vhodné; a
   3. kontrolní MRI provedená do 30 dnů před zařazením neukazuje žádnou progresi ani se neobjevují nové léze.
3. Leptomeningeální onemocnění.

4. Vyloučení infekce hepatitidy na základě následujících výsledků a/nebo kritérií:

   1. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg) (indikující chronickou hepatitidu B nebo nedávnou akutní hepatitidu B)

   2. U jedinců s předchozí anamnézou HBV bylo prokázáno, že jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B

      1. Povrchový antigen (HBsAg) je negativní
      2. Je vhodné, pokud je HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA; virová nálož) nižší než spodní mez stanovitelnosti dle lokálního testu. Subjekty pozitivní na HBsAg v důsledku nedávné vakcinace jsou způsobilé, pokud je jejich HBV DNA (virová nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle místního testování.
5. Malignita jiná než NSCLC během 2 let před první dávkou léku, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazaliom, kožní spinocelulární karcinom, lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).
6. Významná gastrointestinální porucha, která vede k významné malabsorpci, potřebě nitrožilní výživy nebo neschopnosti užívat perorální léky.
7. Významné kardiovaskulární onemocnění, infarkt myokardu během 6 měsíců před 1. dnem studie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
8. Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou léku, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
9. Subjekty účastnící se jiných klinických studií jsou vyloučeny.
10. Předchozí léčba sotorasibem nebo jiným inhibitorem KRAS G12C
11. Ženy ve fertilním věku neochotné používat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby a dalších 7 dní po poslední dávce sotorasibu.
12. Ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem hodnoceným při screeningu nebo v den 1 těhotenským testem v séru a/nebo těhotenským testem v moči.
13. Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni praktikovat sexuální abstinenci (zdržet se heterosexuálního styku) nebo užívat antikoncepci během léčby a dalších 7 dní (sotorasib).
14. Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici, aby dokončil všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem a/nebo aby splnil všechny požadované postupy studie (např. Hodnocení klinického výsledku) podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
15. Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti Amgen, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu