Et pilotfase II-studie af vedligeholdelse af Cabozantinib Plus Pembrolizumab til patienter med metastatisk pladecellet ikke-småcellet lungekræft (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. ECOG Performance Status på 0, 1 eller 2 inden for 28 dage før registrering
4. Forventet levetid på 6 måneder eller mere som bestemt af stedets efterforsker.
5. Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet planocellulær ikke-småcellet lungecancer (sqNSCLC).

6. Forsøgspersoner med stadium IV NSCLC som defineret af American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave, som ikke har modtaget tidligere behandling for stadium IV NSCLC. Patienter med lokalt fremskreden eller tilbagevendende sygdom, som er kandidater til første-line induktionssystemiske behandlinger for stadium IV NSCLC, er også tilladt.

   • Kun patienter med sygdomskontrol, defineret som komplet respons (CR), partiel respons (PR) eller stabil sygdom (SD) på induktionsterapi, vil få lov til at modtage vedligeholdelsescabozantinib plus pembrolizumab-studiet. Patienter, der har progression af sygdom (POD) efter induktionsterapi, vil fortsætte til andenlinjebehandling efter lokal klinikers valg. Kun de patienter, der fortsætter til vedligeholdelsesbehandling med cabozantinib og pembrolizumab, vil kunne evalueres til primære og sekundære formål.

7. Forsøgspersoner, hvis tumorer er blevet testet for PD-L1-ekspression.
8. Tumorvævsmateriale tilgængeligt (arkiv eller nylig tumorbiopsi).

9. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 14 dage før registrering.

   Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk hvide blodlegemer (WBC) ≥ 25.000/L absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/L uden støtte fra Filgrastim eller ≥ 1.000/L hos forsøgspersoner med konstitutionel neutropeni Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 glob. Plt) ≥ 100.000/µL uden transfusion. Nyreserumkreatinin Beregnet kreatininclearance1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 ml/min; for forsøgspersoner med serumkreatinin > 1,5 mg/dL Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g Hepatisk Total Bilirubin2 ELLER Direkte Bilirubin ≤ 1. normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 × ULN for personer med Gilberts sygdom

   ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med kendt levermetastase Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN for 5 eller x ULN for forsøgspersoner levermetastase Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.

   Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller

   • 1,3 x ULN; For forsøgspersoner, der får warfarin eller LMWH, skal forsøgspersonerne efter undersøgelsesstedets vurdering være klinisk stabile uden tegn på aktiv blødning, mens de får antikoagulantbehandling. INR for disse forsøgspersoner kan overstige 1,3 × ULN, hvis det er målet med antikoagulantbehandling.

     1 Cockcroft-Gault-formel vil blive brugt til at beregne kreatininclearance (se SPM) 2 Undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dl.

10. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
11. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib og 4 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før registrering. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen. Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.
13. Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, skal forsøgspersoner være i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykke.
14. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
2. Gravid eller ammende. BEMÆRK: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelsen.
3. Forudgående behandling med cabozantinib.
4. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
5. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
6. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
7. Radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af kræft.
8. Radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
9. Patienter med målrettede genomiske aberrationer, for hvilke FDA-godkendt målrettet behandling er tilgængelig (f. ROS1, MET exon 14 springende mutationer, BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET og NTRK fusioner).

10. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    1. Kardiovaskulære lidelser:

    jeg. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

iv. Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

b. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

c. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

jeg. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. ii. Malabsorptionssyndrom. iii. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme. iv. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C). v. Krav om hæmodialyse eller peritonealdialyse. vi. Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten steroidbehandling (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

1. Bemærk: Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt. Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Forbigående kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt.

10. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

11. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større operation (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

12. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).

2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

   13. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

   14. Individet har ukontrolleret, signifikant interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, en aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt; idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, pneumonitis; aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus (HIV), AIDS-relateret sygdom, akut eller kronisk hepatitis B eller C infektion, positiv test for tuberkulose, moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C).

   15. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer. Personer med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption er også udelukket.

   16. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal eller pladecelle cellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.

   17. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

en. BEMÆRK: Hepatisk galdestentplacering, PleurX kateter, portplacering, ureteral stent eller andre mindre operationer er tilladt. BEMÆRK: Forsøgspersonen skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne ved større operationer før undersøgelsesregistrering, som bestemt af den behandlende læge.

18. Tidligere modtaget en solid organtransplantation eller allogen progenitor/stamcelletransplantation.

19. Tidligere eksponering eller kendt allergi over for cabozantinib eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.

20. Manglende evne til at sluge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til at modtage intravenøs administration.

21. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Endvidere er forsøgspersoner med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også udelukket [tilføj reference til Fridericia-formlen].

en. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

22. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter, interfererer med protokoloverholdelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigators vurdering , ville gøre emnet uegnet til optagelse i denne undersøgelse.

23. Enhver psykisk eller medicinsk tilstand, der forhindrer forsøgspersonen i at give informeret samtykke eller deltage i retssagen.