Pilottivaiheen II tutkimus kabozantinib plus pembrolitsumabin ylläpidosta potilaille, joilla on etäpesäkkeinen levyepiteelinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
3. ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
4. Elinajanodote 6 kuukautta tai enemmän työpaikan tutkijan määrittämänä.
5. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu levyepiteeli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (sqNSCLC).

6. Potilaat, joilla on vaiheen IV NSCLC, kuten American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. painos on määrittänyt ja jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa vaiheen IV NSCLC:hen. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai uusiutuva sairaus ja jotka ovat ehdokkaita ensimmäisen linjan systeemiseen induktiohoitoon vaiheen IV NSCLC:ssä, ovat myös sallittuja.

   • Vain potilaat, joiden sairaus on hallinnassa, määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR), osittaiseksi vasteeksi (PR) tai stabiiliksi sairaudeksi (SD) induktiohoitoon, voivat saada ylläpitohoitoa kabotsantinibi- ja pembrolitsumabihoitohaarassa. Potilaat, joilla on sairauden eteneminen (POD) induktiohoidon jälkeen, siirtyvät paikallisen lääkärin valitsemaan toisen linjan hoitoon. Vain ne potilaat, jotka jatkavat kabotsantinibi- ja pembrolitsumabihoitoa, voidaan arvioida ensisijaisen ja toissijaisen tavoitteen osalta.

7. Koehenkilöt, joiden kasvaimet on testattu PD-L1:n ilmentymisen suhteen.
8. Kasvainkudosmateriaali saatavilla (arkisto tai äskettäinen kasvainbiopsia).

9. Osoita riittävä elimen toiminta alla määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

   Järjestelmän laboratorioarvo Hematologiset valkosolut (WBC) ≥ 25 000/l Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/l ilman filgrastiimia tai ≥ 1 000/l potilailla, joilla on perustuslaillinen neutropenia Hemoglobiini (Hgb) g/dl Plt) ≥ 100 000/µl ilman verensiirtoa. Munuaisseerumin kreatiniini Laskettu kreatiniinipuhdistuma1 ≤ 1,5 mg/dl

   > 40 ml/min; henkilöille, joiden seerumin kreatiniini on > 1,5 mg/dl Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g Maksan kokonaisbilirubiini2 TAI suora bilirubiini 5 × ylempi 1. normaalin raja (ULN) tai ≤ 3 × ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti

   ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN henkilöillä, joilla on tiedossa maksametastaasi Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN. maksametastaasit Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 × ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja.

   Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl Coagulation International Normalised Ratio (INR) tai

   • 1,3 × ULN; Varfariinia tai LMWH:ta saavien koehenkilöiden on tutkimuspaikan tutkijan mielestä oltava kliinisesti stabiileja ilman merkkejä aktiivisesta verenvuodosta antikoagulanttihoidon aikana. Näiden potilaiden INR voi ylittää 1,3 × ULN, jos se on antikoagulanttihoidon tavoite.

     1 Cockcroft-Gault-kaavaa käytetään kreatiniinipuhdistuman laskemiseen (katso SPM). 2 Paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl.

10. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
11. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. kabosantinibi ja 4 kuukautta viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilointi (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva (FSH) -taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi. Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti.
13. Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämän koehenkilön on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan tutkimussuunnitelman vaatimuksia, ja heidän on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja.
14. Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
2. Raskaana oleva tai imettävä. HUOMAA: äidinmaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
3. Aiempi hoito kabosantinibillä.
4. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
5. Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
6. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
7. Radiologisesti dokumentoitu näyttö suuresta verisuonen invaasiosta tai syövän koteloitumisesta.
8. Radiografiset todisteet kavitoivasta keuhkovauriosta tai tunnetusta endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta sairaudesta
9. Potilaat, joilla on kohdistettavia genomisia poikkeavuuksia, joille on saatavilla FDA:n hyväksymää kohdennettua hoitoa (esim. ROS1, MET-eksoni 14 ohittavat mutaatiot, BRAFV600E-, ALK-, EGFR-, ALK-, RET- ja NTRK-fuusiot).

10. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    1. Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.

ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

iii. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

iv. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

b. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski: i. Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.

ii. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

c. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

i. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma. ii. Imeytymishäiriö. iii. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta. iv. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C). v. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve. vi. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko steroidihoidolla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai millä tahansa muulla immunosuppressiivisella hoidolla 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

1. Huomautus: Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä ovat sallittuja. Myös ohimenevä lyhytaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö allergisiin tiloihin (esim. varjoaineallergia) on sallittu.

10. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

11. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren leikkauksen jälkeen (esim. aivometastaasin poistaminen tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.

12. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

1. Pieniannoksisen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.

2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tunnettuja aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.

   13. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   14. Kohdeella on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos; idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, keuhkotulehdus; systeemistä hoitoa vaativa aktiivinen infektio, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio, AIDSiin liittyvä sairaus, akuutti tai krooninen hepatiitti B tai C -infektio, positiivinen tuberkuloositesti, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).

   15. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden aineosille tai aiempi vakava infuusioon liittyvä reaktio monoklonaalisille vasta-aineille. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, eivät myöskään kuulu tähän.

   16. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä. solu-ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ.

   17. Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

a. HUOMAA: Maksasappistentin asennus, PleurX-katetri, porttiasennus, virtsanjohdinstentti tai muut pienet leikkaukset ovat sallittuja. HUOMAA: Tutkittavan on oltava riittävästi toipunut suuren leikkauksen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimukseen rekisteröintiä, kuten hoitava lääkäri on määrittänyt.

18. Aiemmin saanut kiinteän elinsiirron tai allogeenisen progenitori-/kantasolusiirron.

19. Aikaisempi altistuminen tai tunnettu allergia kabotsantinibille tai jollekin sen apuaineelle.

20. Kyvyttömyys niellä tabletteja tai haluttomuus tai kyvyttömyys saada suonensisäistä antoa.

21. Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on ollut muita riskitekijöitä torsades de pointes -oireyhtymään (esim. pitkä QT-oireyhtymä) [lisää viittaus Fridericia-kaavaan].

a. Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

22. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä, ​​häiritä protokollan noudattamista tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan , tekisi aiheesta sopimattoman tähän tutkimukseen.

23. Mikä tahansa mielenterveys tai lääketieteellinen tila, joka estää tutkittavaa antamasta tietoon perustuvaa suostumusta tai osallistumasta tutkimukseen.