Pilotażowe badanie fazy II dotyczące leczenia podtrzymującego kabozantynibem i pembrolizumabem u pacjentów z płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Status wydajności ECOG równy 0, 1 lub 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją
4. Oczekiwana długość życia 6 miesięcy lub dłużej, zgodnie z ustaleniami badacza miejsca.
5. Osoby z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (sqNSCLC).

6. Pacjenci z NSCLC w stadium IV zgodnie z definicją 8th Edition American Joint Committee on Cancer (AJCC), którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii na NSCLC w stadium IV. Pacjenci z miejscowo zaawansowaną lub nawracającą chorobą, którzy są kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego pierwszego rzutu w przypadku NSCLC w IV stopniu zaawansowania, są również dopuszczeni.

   • Tylko pacjenci z kontrolą choroby, zdefiniowaną jako całkowita odpowiedź (CR), częściowa odpowiedź (PR) lub stabilizacja choroby (SD) na terapię indukcyjną, będą mogli otrzymywać kabozantynib z pembrolizumabem w ramieniu badania. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby (POD) po terapii indukcyjnej, zostaną poddani terapii drugiego rzutu wybranej przez lokalnego klinicystę. Tylko ci pacjenci, którzy przejdą do leczenia podtrzymującego kabozantynibem i pembrolizumabem, będą podlegać ocenie pod kątem celów pierwszorzędowych i drugorzędowych.

7. Osoby, których guzy zostały przetestowane pod kątem ekspresji PD-L1.
8. Dostępny materiał tkanki nowotworowej (archiwum lub niedawna biopsja guza).

9. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 14 dni przed rejestracją.

   System Wartość laboratoryjna Hematologiczne krwinki białe (WBC) ≥ 25 000/l Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 500/l bez wspomagania filgrastymem lub ≥ 1 000/l u pacjentów z wrodzoną neutropenią Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl Płytki krwi ( Plt) ≥ 100 000/µl bez transfuzji. Nerki Kreatynina w surowicy Obliczony klirens kreatyniny1 ≤ 1,5 mg/dl

   ≥ 40 ml/min; dla osób ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub stężenie białka w moczu dobowym ≤ 1 g Bilirubina całkowita wątrobowa2 LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 3 × GGN dla pacjentów z chorobą Gilberta

   ≤ ULN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN u osób ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN przerzuty do wątroby Aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 3 × GGN lub ≤ 5 × GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.

   Albumina surowicy ≥ 2,8 g/dl Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub

   • 1,3 × GGN; Pacjenci otrzymujący warfarynę lub LMWH muszą, zdaniem badacza ośrodka, być stabilni klinicznie, bez oznak aktywnego krwawienia podczas leczenia przeciwzakrzepowego. INR u tych osób może przekraczać 1,3 × ULN, jeśli taki jest cel leczenia przeciwzakrzepowego.

     1 Wzór Cockcrofta-Gaulta zostanie użyty do obliczenia klirensu kreatyniny (patrz SPM) 2 Z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl.

10. Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
11. Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kabozantynibu i 4 miesiące po ostatniej dawce pembrolizumabu.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rejestracją. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego.
13. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, osoby badane powinny być w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz muszą podpisać dokument świadomej zgody.
14. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
2. Ciąża lub karmienie piersią. UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania.
3. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
4. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
7. Udokumentowane radiologicznie dowody inwazji lub otoczki głównych naczyń krwionośnych przez raka.
8. Radiograficzne dowody kawitacji zmian w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
9. Pacjenci z możliwymi do namierzenia aberracjami genomowymi, dla których dostępna jest zatwierdzona przez FDA terapia celowana (np. ROS1, mutacje pomijające egzon 14 MET, fuzje BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET i NTRK).

10. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    1. Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    i. Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

iv. Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub DVT w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwkrzepliwego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

b. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.

II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

c. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

i. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. II. Zespół złego wchłaniania. iii. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy. iv. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). v. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej. wi. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego za pomocą terapii sterydowej (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

1. Uwaga: sterydy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe są dozwolone. Dozwolone są dawki kortykosteroidów zastępujących nadnercza > 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi. Dozwolone jest również krótkotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na środek kontrastowy).

10. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i są stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacji (np. usunięciu lub biopsji przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

12. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).

2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.

   13. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   14. osobnik ma niekontrolowaną, znaczącą współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym, ale nie wyłącznie, aktywną lub historię choroby autoimmunologicznej lub niedoboru odporności; idiopatyczne zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zapalenie płuc; aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), choroba związana z AIDS, ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, dodatni wynik testu na obecność gruźlicy, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

   15. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku lub ciężkie reakcje związane z infuzją na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy są również wykluczeni.

   16. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w momencie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raków miejscowo wyleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe rak komórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.

   17. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

a. UWAGA: Dozwolone jest umieszczenie stentu do dróg żółciowych wątroby, cewnika PleurX, umieszczenia portu, stentu moczowodu lub innych drobnych zabiegów chirurgicznych. UWAGA: Uczestnik musi odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rejestracją do badania, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.

18. Wcześniej otrzymał przeszczep narządu miąższowego lub allogeniczny przeszczep komórek progenitorowych/macierzystych.

19. Wcześniejsza ekspozycja lub znana alergia na kabozantynib lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.

20. Niezdolność do połknięcia tabletek lub niechęć lub niemożność przyjęcia podania dożylnego.

21. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto wykluczeni są również pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka torsades de pointes (np. zespołem długiego odstępu QT) w wywiadzie [dodać odniesienie do formuły Fridericia].

a. Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

22. Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego, zakłócać zgodność z protokołem lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza , uczyniłoby przedmiot nieodpowiednim do włączenia do tego badania.

23. Jakikolwiek stan psychiczny lub medyczny, który uniemożliwia uczestnikowi wyrażenie świadomej zgody lub udział w badaniu.