卡博替尼联合派姆单抗治疗转移性鳞状非小细胞肺癌 (sqNSCLC) 患者的 II 期试验性研究 (LUNG-IST-127)

纳入标准：

1. 在注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得。
2. 同意时年龄 ≥ 18 岁。
3. 注册前 28 天内 ECOG 表现状态为 0、1 或 2
4. 现场调查员确定的 6 个月或更长的预期寿命。
5. 经组织学或细胞学证实为鳞状非小细胞肺癌 (sqNSCLC) 的受试者。

6. 美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版定义的 IV 期 NSCLC 受试者，之前未接受过 IV 期 NSCLC 治疗。 也允许患有局部晚期或复发性疾病且适合 IV 期 NSCLC 一线诱导全身治疗的患者。

   • 只有疾病控制（定义为对诱导治疗完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD)）的患者才允许接受卡博替尼加帕博利珠单抗维持治疗试验组。 诱导治疗后出现疾病进展 (POD) 的患者将接受当地临床医生选择的二线治疗。 只有那些继续维持卡博替尼和派姆单抗治疗的患者才能评估主要和次要目标。

7. 已对肿瘤进行 PD-L1 表达检测的受试者。
8. 可用的肿瘤组织材料（存档或最近的肿瘤活检）。

9. 证明以下定义的足够器官功能。 在注册前 14 天内获得所有筛选实验室。

   系统实验室值血液白细胞 (WBC) ≥ 25000/L 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500/L 无非格司亭支持或≥ 1,000/L 在有体质性中性粒细胞减少症的受试者中 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL 血小板 ( Plt) ≥ 100,000/µL 未输血。 肾血清肌酐 计算的肌酐清除率1 ≤ 1.5 mg/dL

   ≥ 40 毫升/分钟；对于血清肌酐 > 1.5 mg/dL 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg（≤ 113.2 mg/mmol）或 24 小时尿蛋白 ≤ 1 g 肝总胆红素 2 或直接胆红素 ≤ 1.5 × 上限的受试者对于患有吉尔伯特病的受试者，正常限值 (ULN) 或≤ 3 × ULN

   ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3 × ULN 或 ≤ 5 x ULN 对于已知肝转移的受试者 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 × ULN 或≤ 5 x ULN 对于已知肝转移的受试者肝转移 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 × ULN 或 ≤ 5 x ULN 并有骨转移记录。

   血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl 凝血国际标准化比值 (INR) 或

   • 1.3 × 正常值上限；对于接受华法林或 LMWH 的受试者，根据现场调查员的意见，受试者在接受抗凝治疗时必须临床稳定，没有活动性出血的证据。 如果这是抗凝治疗的目标，这些受试者的 INR 可能超过 1.3 × ULN。

     1 Cockcroft-Gault 公式将用于计算肌酐清除率（参见 SPM） 2 总胆红素必须低于 3.0 mg/dl 的吉尔伯特综合征患者除外。

10. 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
11. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜） cabozantinib 和最后一剂 pembrolizumab 后 4 个月。
12. 有生育能力的女性必须在注册前 3 天内进行血清妊娠试验阴性。 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久性绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为女性闭经 12 个月 > 45 岁- 没有其他生物或生理原因的年龄。 此外，< 55 岁的女性的血清卵泡刺激 (FSH) 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认绝经）。 注意：文件可能包括研究地点的病历审查、体检或病史访谈。
13. 根据登记医师或方案指定人员的决定，受试者应该能够理解并遵守方案要求，并且必须签署知情同意书。
14. 愿意并有能力遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

1. 需要全身治疗的活动性感染。
2. 怀孕或哺乳。 注意：当母亲正在接受研究治疗时，不能储存母乳以备将来使用。
3. 先前使用卡博替尼治疗。
4. 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
5. 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
6. 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗或 4 周内接受任何其他放射治疗。 在研究治疗的第一剂给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
7. 放射学记录的主要血管被癌症侵袭或包裹的证据。
8. 空洞性肺部病变或已知气管内或支气管内疾病表现的影像学证据
9. 具有可靶向基因组畸变的患者，可获得 FDA 批准的靶向治疗（例如 ROS1、MET 外显子 14 跳跃突变、BRAFV600E、ALK、EGFR、ALK、RET 和 NTRK 融合）。

10. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    1. 心血管疾病：

    一世。充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。

二.未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

三. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

四.如果受试者稳定、无症状，并且在首次研究治疗前至少 1 周接受稳定剂量的允许抗凝治疗，则允许受试者在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT。

b.胃肠道 (GI) 疾病，包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病： i. 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。

二.研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。

C。会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

一世。严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。 二. 吸收不良综合征。 三. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。 四. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。 v. 需要进行血液透析或腹膜透析。 六. 在研究治疗首次给药前 2 周内需要使用类固醇疗法（>10 mg 每日强的松当量）或任何其他形式的免疫抑制疗法进行全身治疗的任何病症。

1. 注意：允许吸入、鼻内、关节内或局部类固醇。 允许肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。 也允许短暂短期使用全身性皮质类固醇治疗过敏性疾病（例如对比剂过敏）。

10. 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）。

11. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科）治疗，并且在放疗后首次研究治疗前至少 4 周或首次研究治疗前至少 4 周保持稳定大手术后（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。

12. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接 Xa 因子抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。

2. 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。

   13. 在首次研究治疗给药前 30 天内接种减毒活疫苗。

   14. 受试者患有不受控制的、重大的并发或近期疾病，包括但不限于自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史；特发性肺纤维化、机化性肺炎、肺炎；需要全身治疗的活动性感染、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、艾滋病相关疾病、急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、结核病试验阳性、中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。

   15.先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应或对单克隆抗体的严重输注相关反应史。 具有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的受试者也被排除在外。

   16. 研究治疗首次给药时的任何其他活动性恶性肿瘤或在研究治疗首次给药前 3 年内诊断出另一种恶性肿瘤需要积极治疗，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底或鳞状细胞癌细胞性皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳房原位癌。

   17. 研究治疗首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

一个。注意：允许进行肝胆管支架放置、PleurX 导管、端口放置、输尿管支架或其他小手术。 注意：受试者必须在研究注册之前从大手术的毒性和/或并发症中充分恢复，由主治医师确定。

18.以前接受过实体器官移植或同种异体祖细胞/干细胞移植。

19. 以前接触过或已知对卡博替尼或其任何赋形剂过敏。

20. 无法吞咽药片或不愿或无法接受静脉给药。

21. 研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。 此外，还排除了具有尖端扭转型室性心动过速（例如，长 QT 综合征）的其他危险因素病史的受试者 [添加对 Fridericia 公式的参考]。

一个。注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。

22. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，干扰方案合规性，或可能干扰研究结果的解释，并根据研究者的判断, 会使受试者不适合参加本研究。

23. 妨碍受试者给予知情同意或参与试验的任何精神或医疗状况。