En pilotfase II-studie av vedlikehold av Cabozantinib Plus Pembrolizumab for pasienter med metastatisk plateepitel, ikke-småcellet lungekreft (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 innen 28 dager før registrering
4. Forventet levealder på 6 måneder eller mer som bestemt av stedets etterforsker.
5. Personer med histologisk eller cytologisk bekreftet plateepitel, ikke-småcellet lungekreft (sqNSCLC).

6. Personer med stadium IV NSCLC som definert av American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. utgave som ikke har mottatt tidligere behandling for stadium IV NSCLC. Pasienter med lokalt avansert eller tilbakevendende sykdom som er kandidater for førstelinjeinduksjonsbehandlinger for stadium IV NSCLC er også tillatt.

   • Kun pasienter med sykdomskontroll, definert som fullstendig respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) på induksjonsterapi, vil få lov til å motta vedlikeholdscabozantinib pluss pembrolizumab studiearm. Pasienter som har sykdomsprogresjon (POD) etter induksjonsterapi vil fortsette til andrelinjebehandling etter lokal klinikers valg. Bare de pasientene som fortsetter til vedlikeholdsbehandling med cabozantinib og pembrolizumab vil kunne evalueres for primære og sekundære mål.

7. Personer hvis svulster har blitt testet for PD-L1-ekspresjon.
8. Tumorvevsmateriale tilgjengelig (arkiv eller nylig tumorbiopsi).

9. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 14 dager før registrering.

   Systemlaboratorieverdi Hematologisk hvite blodlegemer (WBC) ≥ 25 000/L Absolutt Neutrofiltall (ANC) ≥ 1 500/L uten støtte fra Filgrastim eller ≥ 1 000/L hos personer med konstitusjonell nøytropeni Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g blodplater Plt) ≥ 100 000/µL uten transfusjon. Nyreserumkreatinin Beregnet kreatininclearance1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 ml/min; for personer med serumkreatinin > 1,5 mg/dL Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g Hepatisk Total Bilirubin2 ELLER Direkte Bilirubin ≤ 1. normalgrense (ULN) eller ≤ 3 × ULN for personer med Gilberts sykdom

   ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøkspersoner med kjent levermetastase Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN for ≤ ULN for ≤ ULN levermetastase Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.

   Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl Koagulasjon International Normalized Ratio (INR) eller

   • 1,3 × ULN; For forsøkspersoner som får warfarin eller LMWH, må forsøkspersonene, etter stedsforskerens oppfatning, være klinisk stabile uten tegn på aktiv blødning mens de får antikoagulasjonsbehandling. INR for disse pasientene kan overstige 1,3 × ULN hvis det er målet med antikoagulantbehandling.

     1 Cockcroft-Gault-formel vil bli brukt for å beregne kreatininclearance (se SPM) 2 Unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dl.

10. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
11. Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av cabozantinib og 4 måneder etter siste dose pembrolizumab.
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før registrering. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested.
13. Som bestemt av den innskrivende legen eller protokollutpekte, bør forsøkspersonene være i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet.
14. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
2. Gravid eller ammende. MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles under studien.
3. Tidligere behandling med cabozantinib.
4. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
5. Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
6. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
7. Radiologisk dokumentert bevis på større blodkarinvasjon eller omslutning av kreft.
8. Radiografisk bevis på kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
9. Pasienter med målrettede genomiske aberrasjoner som FDA-godkjent målrettet behandling er tilgjengelig for (f. ROS1, MET exon 14 hoppende mutasjoner, BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET og NTRK fusjoner).

10. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    1. Kardiovaskulære lidelser:

    Jeg. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

iv. Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

b. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

c. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

Jeg. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. ii. Malabsorpsjonssyndrom. iii. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose. iv. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C). v. Krav om hemodialyse eller peritonealdialyse. vi. Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten steroidbehandling (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.

1. Merk: Inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tillatt. Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Forbigående kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er også tillatt.

10. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.

11. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større operasjoner (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

12. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).

2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

   13. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandling.

   14. Personen har ukontrollert, betydelig interkurrent eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, en aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt; idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, pneumonitt; aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), AIDS-relatert sykdom, akutt eller kronisk hepatitt B eller C-infeksjon, positiv test for tuberkulose, moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).

   15. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer. Personer med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon er også ekskludert.

   16. Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnostisering av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal eller plateepitel. cellehudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.

   17. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

en. MERK: Plassering av hepatisk gallestent, PleurX-kateter, portplassering, ureteral stent eller andre mindre operasjoner er tillatt. MERK: Forsøkspersonen må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene ved større kirurgi før studieregistrering, som bestemt av behandlende lege.

18. Tidligere mottatt en solid organtransplantasjon eller allogen progenitor/stamcelletransplantasjon.

19. Tidligere eksponering eller kjent allergi mot cabozantinib eller noen av dets hjelpestoffer.

20. Manglende evne til å svelge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til å motta intravenøs administrering.

21. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Videre er forsøkspersoner med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. lang QT-syndrom) også ekskludert [legg til referanse for Fridericia-formel].

en. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

22. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt, forstyrre protokolloverholdelse, eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering , ville gjøre emnet upassende for påmelding til denne studien.

23. Enhver mental eller medisinsk tilstand som hindrer forsøkspersonen i å gi informert samtykke eller delta i rettssaken.