Een pilot-fase II-onderzoek naar onderhoudsbehandeling met cabozantinib plus pembrolizumab voor patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige plaveiselcellongkanker (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
4. Levensverwachting van 6 maanden of langer zoals bepaald door de locatie-onderzoeker.
5. Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (sqNSCLC).

6. Proefpersonen met stadium IV NSCLC zoals gedefinieerd door American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8e editie die niet eerder zijn behandeld voor stadium IV NSCLC. Patiënten met lokaal gevorderde of recidiverende ziekte die in aanmerking komen voor eerstelijns inductie-systemische therapieën voor stadium IV NSCLC zijn ook toegestaan.

   • Alleen patiënten met ziektecontrole, gedefinieerd als complete respons (CR), partiële respons (PR) of stabiele ziekte (SD) op inductietherapie, mogen onderhoudsarm cabozantinib plus pembrolizumab van de studie krijgen. Patiënten bij wie progressie van de ziekte (POD) optreedt na inductietherapie, gaan door naar tweedelijnsbehandeling naar keuze van de lokale clinicus. Alleen die patiënten die overgaan tot onderhoudstherapie met cabozantinib en pembrolizumab zullen evalueerbaar zijn voor primaire en secundaire doelstellingen.

7. Proefpersonen van wie de tumoren zijn getest op PD-L1-expressie.
8. Tumorweefselmateriaal beschikbaar (archief of recente tumorbiopsie).

9. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeningslabs te verkrijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

   Systeem Laboratorium Waarde Hematologische Witte bloedcellen (WBC) ≥ 25.000/L Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/L zonder ondersteuning van Filgrastim of ≥ 1.000/L bij patiënten met constitutionele neutropenie Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL Bloedplaatjes ( Plt) ≥ 100.000/µL zonder transfusie. Nier Serum creatinine Berekende creatinineklaring1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 ml/min; voor proefpersonen met serumcreatinine > 1,5 mg/dL Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g Hepatisch totaal bilirubine2 OF Direct bilirubine ≤ 1,5 × boven limiet van normaal (ULN) of ≤ 3 × ULN voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert

   ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 x ULN Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN of ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met bekende levermetastase Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN of ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met bekende levermetastase Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 × ULN of ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.

   Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl Coagulatie International Normalized Ratio (INR) of

   • 1,3 × ULN; Voor proefpersonen die warfarine of LMWH krijgen, moeten de proefpersonen, naar de mening van de locatieonderzoeker, klinisch stabiel zijn zonder tekenen van actieve bloeding tijdens het ontvangen van antistollingstherapie. De INR voor deze proefpersonen kan hoger zijn dan 1,3 × ULN als dat het doel is van antistollingstherapie.

     1 De formule van Cockcroft-Gault wordt gebruikt om de creatinineklaring te berekenen (zie SPM). 2 Behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben.

10. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
11. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van cabozantinib en 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serumfollikelstimulerend (FSH)-niveau > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie.
13. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of de door het protocol aangewezen persoon, moeten proefpersonen in staat zijn de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moeten ze het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
14. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
2. Zwanger of borstvoeding. OPMERKING: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.
3. Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
4. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
7. Radiologisch gedocumenteerd bewijs van een grote invasie of omhulling van bloedvaten door kanker.
8. Radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
9. Patiënten met richtbare genomische afwijkingen waarvoor door de FDA goedgekeurde gerichte therapie beschikbaar is (bijv. ROS1, MET exon 14 skipping-mutaties, BRAFV600E-, ALK-, EGFR-, ALK-, RET- en NTRK-fusies).

10. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    1. Cardiovasculaire aandoeningen:

    i. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

iii. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

iv. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

b. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

c. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

i. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. ii. Malabsorptiesyndroom. iii. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie. iv. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C). v. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse. vi. Elke aandoening die een systemische behandeling vereist met steroïdtherapie (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

1. Opmerking: Inhalatie-, intranasale, intra-articulaire of topische steroïden zijn toegestaan. Doseringen van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan. Tijdelijk kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. Contrastallergie) is ook toegestaan.

10. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

11. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na een grote operatie (bijvoorbeeld verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

12. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).

2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

   13. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   14. De patiënt heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, een actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie; idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, pneumonitis; actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), AIDS-gerelateerde ziekte, acute of chronische infectie met hepatitis B of C, positieve test op tuberculose, matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

   15. Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen. Personen met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie zijn eveneens uitgesloten.

   16. Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de studiebehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die klaarblijkelijk genezen zijn, zoals basaal of plaveiselcelcarcinoom cel huidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.

   17. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

a. OPMERKING: Plaatsing van een lever-galstent, PleurX-katheter, plaatsing van een poort, ureterstent of andere kleine operaties zijn toegestaan. OPMERKING: De proefpersoon moet voorafgaand aan de studieregistratie voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie, zoals bepaald door de behandelend arts.

18. Eerder een transplantatie van een solide orgaan of een allogene progenitor-/stamceltransplantatie ondergaan.

19. Eerdere blootstelling aan of bekende allergie voor cabozantinib of een van de hulpstoffen.

20. Onvermogen om tabletten door te slikken of onwil of onvermogen om intraveneuze toediening te krijgen.

21. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien worden proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang-QT-syndroom) ook uitgesloten [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].

a. Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

22. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan een studie of toediening van onderzoeksproducten, de naleving van het protocol kunnen verstoren of de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker , zou het onderwerp ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.

23. Elke mentale of medische aandoening die de proefpersoon verhindert geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek.