Uno studio pilota di fase II sul mantenimento con cabozantinib più pembrolizumab per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso metastatico (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Performance Status ECOG di 0, 1 o 2 entro 28 giorni prima della registrazione
4. Aspettativa di vita di 6 mesi o superiore come determinato dal ricercatore del sito.
5. Soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso confermato istologicamente o citologicamente (sqNSCLC).

6. Soggetti con NSCLC in stadio IV come definito dall'8a edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) che non hanno ricevuto una precedente terapia per NSCLC in stadio IV. Sono ammessi anche i pazienti con malattia localmente avanzata o ricorrente candidati a terapie sistemiche di induzione di prima linea per NSCLC in stadio IV.

   • Solo i pazienti con controllo della malattia, definito come risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) alla terapia di induzione potranno ricevere il braccio di studio di mantenimento cabozantinib più pembrolizumab. I pazienti che hanno una progressione della malattia (POD) dopo la terapia di induzione procederanno alla terapia di seconda linea scelta dal medico locale. Solo i pazienti che procedono alla terapia di mantenimento con cabozantinib e pembrolizumab saranno valutabili per gli obiettivi primari e secondari.

7. Soggetti i cui tumori sono stati testati per l'espressione di PD-L1.
8. Materiale di tessuto tumorale disponibile (biopsia tumorale d'archivio o recente).

9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione.

   Sistema Valore di laboratorio Ematologico Globuli bianchi (WBC) ≥ 25000/L Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/L senza il supporto di Filgrastim o ≥ 1.000/L in soggetti con neutropenia costituzionale Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Piastrine ( Plt) ≥ 100.000/µL senza trasfusione. Renale Creatinina sierica Clearance della creatinina calcolata1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 ml/min; per soggetti con creatinina sierica > 1,5 mg/dL Rapporto proteine/creatinina urinaria (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​delle urine delle 24 ore ≤ 1 g Bilirubina totale epatica2 O Bilirubina diretta ≤ 1,5 × superiore limite della norma (ULN) o ≤ 3 × ULN per i soggetti con malattia di Gilbert

   ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche note Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.

   Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl Rapporto internazionale normalizzato della coagulazione (INR) o

   • 1,3 × ULN; Per i soggetti che ricevono warfarin o LMWH, i soggetti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, essere clinicamente stabili senza evidenza di sanguinamento attivo durante la terapia anticoagulante. L'INR per questi soggetti può superare 1,3 × ULN se questo è l'obiettivo della terapia anticoagulante.

     1 Per calcolare la clearance della creatinina verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault (Vedi SPM) 2 Ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dl.

10. Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
11. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib e 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima della registrazione. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio.
13. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, i soggetti devono essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e devono aver firmato il documento di consenso informato.
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
2. Incinta o allattamento. NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio.
3. Precedente trattamento con cabozantinib.
4. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
7. Evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
8. Evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
9. Pazienti con aberrazioni genomiche target per i quali è disponibile una terapia mirata approvata dalla FDA (ad es. ROS1, mutazioni skipping dell'esone 14 di MET, fusioni di BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET e NTRK).

10. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    1. Patologie cardiovascolari:

    io. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.

ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

iv. I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

b. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

c. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

io. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. ii. Sindrome da malassorbimento. iii. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico. iv. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C). v. Obbligo di emodialisi o dialisi peritoneale. VI. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con terapia steroidea (equivalente di prednisone > 10 mg al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

1. Nota: sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica. Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. È consentito anche l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad esempio allergia al mezzo di contrasto).

10. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

11. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo interventi chirurgici importanti (ad es. rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

12. Anticoagulante concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.

2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.

   13. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   14. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente non controllata, significativa, inclusa, ma non limitata a, una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune o deficienza immunitaria; fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite; infezione attiva che richiede trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), malattia correlata all'AIDS, infezione acuta o cronica da epatite B o C, test positivo per la tubercolosi, insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

   15. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali. Sono esclusi anche i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

   16. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come quelli basali o squamosi carcinoma cellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.

   17. Chirurgia maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

un. NOTA: sono consentiti il ​​posizionamento di stent biliari epatici, il catetere PleurX, il posizionamento del port, lo stent ureterale o altri interventi chirurgici minori. NOTA: Il soggetto deve essersi adeguatamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze della chirurgia maggiore prima della registrazione allo studio, come determinato dal medico curante.

18. Ricevuto in precedenza un trapianto di organo solido o un trapianto allogenico di progenitrici/cellule staminali.

19. Precedente esposizione o allergia nota a cabozantinib o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

20. Incapacità di deglutire le compresse o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa.

21. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, sono esclusi anche i soggetti con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo) [aggiungere riferimento alla formula di Fridericia].

un. Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

22. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, interferire con la conformità al protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore , renderebbe il soggetto inappropriato per l'arruolamento in questo studio.

23. Qualsiasi condizione mentale o medica che impedisca al soggetto di dare il consenso informato o di partecipare alla sperimentazione.