Um estudo piloto de fase II de manutenção de cabozantinibe mais pembrolizumabe para pacientes com câncer de pulmão metastático escamoso de células não pequenas (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 dentro de 28 dias antes do registro
4. Expectativa de vida de 6 meses ou mais, conforme determinado pelo investigador do local.
5. Indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas escamosas confirmado histologicamente ou citologicamente (sqNSCLC).

6. Indivíduos com NSCLC de estágio IV, conforme definido pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8ª edição, que não receberam terapia anterior para NSCLC de estágio IV. Pacientes com doença localmente avançada ou recorrente que são candidatos a terapias sistêmicas de indução de primeira linha para NSCLC de estágio IV também são permitidos.

   • Somente pacientes com controle da doença, definidos como resposta completa (CR), resposta parcial (RP) ou doença estável (SD) à terapia de indução, poderão receber cabozantinibe de manutenção mais pembrolizumabe no braço do estudo. Os pacientes que apresentam progressão da doença (POD) após a terapia de indução prosseguirão para a terapia de segunda linha de escolha do médico local. Apenas os pacientes que procederem à terapia de manutenção com cabozantinibe e pembrolizumabe serão avaliados para objetivos primários e secundários.

7. Indivíduos cujos tumores foram testados para expressão de PD-L1.
8. Material de tecido tumoral disponível (arquivo ou biópsia tumoral recente).

9. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro.

   Sistema Valor Laboratorial Hematológico Glóbulos Brancos (WBC) ≥ 25000/L Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/L sem o suporte de Filgrastim ou ≥ 1.000/L em indivíduos com neutropenia constitucional Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Plaquetas ( Plt) ≥ 100.000/µL sem transfusão. Creatinina sérica renal Depuração de creatinina calculada1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 mL/min; para indivíduos com creatinina sérica > 1,5 mg/dL Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g Bilirrubina Hepática Total2 OU Bilirrubina Direta ≤ 1,5 × superior limite do normal (LSN) ou ≤ 3 × LSN para indivíduos com doença de Gilbert

   ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática conhecida Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 x LSN para indivíduos com conhecida metástase hepática Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.

   Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou

   • 1,3 × LSN; Para indivíduos que recebem varfarina ou LMWH, os indivíduos devem, na opinião do investigador do centro, estar clinicamente estáveis ​​sem evidência de sangramento ativo enquanto recebem terapia anticoagulante. O INR para esses indivíduos pode exceder 1,3 × LSN se esse for o objetivo da terapia anticoagulante.

     1 A fórmula de Cockcroft-Gault será usada para calcular a depuração de creatinina (Ver SPM) 2 Exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.

10. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
11. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de cabozantinib e 4 meses após a última dose de pembrolizumab.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 3 dias antes do registro. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.
13. Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou pelo responsável pelo protocolo, os participantes devem ser capazes de entender e cumprir os requisitos do protocolo e devem ter assinado o documento de consentimento informado.
14. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
2. Grávida ou amamentando. NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo.
3. Tratamento prévio com cabozantinib.
4. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
7. Evidência documentada radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer.
8. Evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
9. Pacientes com aberrações genômicas direcionáveis ​​para as quais a terapia direcionada aprovada pela FDA está disponível (por exemplo, ROS1, mutações de salto do exon 14 MET, fusões BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET e NTRK).

10. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    1. Distúrbios cardiovasculares:

    eu. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

4. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

c. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

eu. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. ii. Síndrome de má absorção. iii. Hipotireoidismo descompensado/sintomático. 4. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C). v. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal. vi. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com terapia com esteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

1. Observação: esteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos. Doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes a prednisona são permitidas. O uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistêmicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste) também é permitido.

10. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

11. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após a radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após cirurgia de grande porte (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

12. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.

2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

   13. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   14. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, uma doença ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica; fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite; infecção ativa requerendo tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), doença relacionada à AIDS, infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C, teste positivo para tuberculose, insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

   15. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo ou história de reações graves relacionadas à infusão de anticorpos monoclonais. Indivíduos com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose também são excluídos.

   16. Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como basal ou escamoso câncer de pele celular, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.

   17. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

uma. NOTA: A colocação de stent biliar hepático, cateter PleurX, colocação de porta, stent ureteral ou outras pequenas cirurgias são permitidas. NOTA: O sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações de uma cirurgia de grande porte antes do registro no estudo, conforme determinado pelo médico assistente.

18. Recebeu anteriormente um transplante de órgão sólido ou progenitor alogênico/transplante de células-tronco.

19. Exposição prévia ou alergia conhecida ao cabozantinibe ou a qualquer um de seus excipientes.

20. Incapacidade de engolir comprimidos ou falta de vontade ou incapacidade de receber administração IV.

21. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Além disso, indivíduos com histórico de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

uma. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

22. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação, interferir no cumprimento do protocolo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, a critério do investigador , tornaria o sujeito inadequado para inscrição neste estudo.

23. Qualquer condição mental ou médica que impeça o sujeito de dar consentimento informado ou participar do estudo.