Un estudio piloto de fase II de mantenimiento con cabozantinib más pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico (NSCLC) (LUNG-IST-127)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Estado de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2 dentro de los 28 días anteriores al registro
4. Esperanza de vida de 6 meses o más según lo determine el investigador del sitio.
5. Sujetos con cáncer de pulmón no microcítico escamoso (sqNSCLC) confirmado histológica o citológicamente.

6. Sujetos con NSCLC en estadio IV según lo definido por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) 8.ª edición que no han recibido tratamiento previo para el NSCLC en estadio IV. También se permiten pacientes con enfermedad localmente avanzada o recurrente que son candidatos para terapias sistémicas de inducción de primera línea para NSCLC en etapa IV.

   • Solo los pacientes con control de la enfermedad, definido como respuesta completa (RC), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) a la terapia de inducción, podrán recibir cabozantinib de mantenimiento más pembrolizumab en el brazo del ensayo. Los pacientes que tienen progresión de la enfermedad (POD) después de la terapia de inducción pasarán a la terapia de segunda línea a elección del médico local. Solo aquellos pacientes que procedan a la terapia de mantenimiento con cabozantinib y pembrolizumab serán evaluables para objetivos primarios y secundarios.

7. Sujetos cuyos tumores han sido probados para la expresión de PD-L1.
8. Material de tejido tumoral disponible (biopsia tumoral reciente o de archivo).

9. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación. Todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 14 días anteriores al registro.

   Sistema Laboratorio Valor Hematológico Glóbulos blancos (WBC) ≥ 25000/L Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/L sin el apoyo de Filgrastim o ≥ 1000/L en sujetos con neutropenia constitucional Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Plaquetas ( Plt) ≥ 100.000/µL sin transfusión. Renal Creatinina sérica Aclaramiento de creatinina calculado1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 ml/min; para sujetos con creatinina sérica > 1,5 mg/dL Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas ≤ 1 g Bilirrubina total hepática2 O Bilirrubina directa ≤ 1,5 × superior límite de lo normal (LSN) o ≤ 3 × LSN para sujetos con enfermedad de Gilbert

   ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática conocida Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática conocida metástasis hepática Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 × ULN o ≤ 5 x ULN con metástasis ósea documentada.

   Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl Razón Internacional Normalizada de Coagulación (INR) o

   • 1,3 × LSN; Para los sujetos que reciben warfarina o HBPM, los sujetos deben, en opinión del investigador del sitio, estar clínicamente estables sin evidencia de sangrado activo mientras reciben terapia anticoagulante. El INR para estos sujetos puede exceder 1,3 × ULN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante.

     1 Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el aclaramiento de creatinina (Ver SPM) 2 Excepto en pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl.

10. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
11. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib y 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al registro. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevistas de antecedentes médicos por centro de estudio.
13. Según lo determine el médico que realiza la inscripción o el designado del protocolo, los sujetos deben ser capaces de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y deben haber firmado el documento de consentimiento informado.
14. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
2. Embarazada o amamantando. NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio.
3. Tratamiento previo con cabozantinib.
4. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
7. Evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
8. Evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
9. Pacientes con aberraciones genómicas susceptibles de tratamiento para los que se encuentra disponible una terapia dirigida aprobada por la FDA (p. ROS1, mutaciones de omisión del exón 14 de MET, fusiones BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET y NTRK).

10. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    1. Desordenes cardiovasculares:

    i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

IV. Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

C. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

i. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. ii. Síndrome de malabsorción. iii. Hipotiroidismo no compensado/sintomático. IV. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C). v. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal. vi. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con terapia con esteroides (>10 mg de equivalente de prednisona al día) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

1. Nota: Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona. También se permite el uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste).

10. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

11. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantenga estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

12. Anticoagulación concomitante con cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.

   13. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   14 El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otros, una enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad o inmunodeficiencia; fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis; infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad relacionada con el SIDA, infección aguda o crónica por hepatitis B o C, prueba positiva para tuberculosis, insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C).

   15. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión a los anticuerpos monoclonales. También se excluyen los sujetos con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa.

   16. Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el basal o el escamoso. cáncer de piel de células, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.

   17. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

una. NOTA: Se permite la colocación de stent biliar hepático, catéter PleurX, colocación de puerto, stent ureteral u otras cirugías menores. NOTA: El sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes del registro en el estudio, según lo determine el médico tratante.

18. Recibió previamente un trasplante de órgano sólido o un trasplante alogénico de progenitores/células madre.

19 Exposición previa o alergia conocida a cabozantinib o a alguno de sus excipientes.

20. Incapacidad para tragar tabletas o falta de voluntad o incapacidad para recibir administración IV.

21. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, los sujetos con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT largo) también están excluidos [agregar referencia para la fórmula de Fridericia].

una. Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

22. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, interferir con el cumplimiento del protocolo o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador , haría que el sujeto fuera inapropiado para la inscripción en este estudio.

23. Cualquier condición mental o médica que impida que el sujeto dé su consentimiento informado o participe en el ensayo.