A Cabozantinib Plus Pembrolizumab fenntartásának II. kísérleti fázisa áttétes, laphámsejtes tüdőrákban (sqNSCLC) szenvedő betegeknél (LUNG-IST-127)

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
2. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
3. ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2 a regisztrációt megelőző 28 napon belül
4. A helyszíni kutató által meghatározott várható élettartam legalább 6 hónap.
5. Szövettani vagy citológiailag igazolt laphám nem-kissejtes tüdőrákban (sqNSCLC) szenvedő alanyok.

6. Az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadása szerint IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő alanyok, akik korábban nem részesültek a IV. stádiumú NSCLC kezelésében. Lokálisan előrehaladott vagy visszatérő betegségben szenvedő betegek, akik a IV. stádiumú NSCLC első vonalbeli indukciós szisztémás terápiájában részesülnek, szintén megengedettek.

   • Csak azok a betegek kaphatnak fenntartó kabozantinib plusz pembrolizumab ágat a vizsgálati ágban, akiknél a betegség kontrollált (teljes válaszként (CR), részleges válaszként (PR) vagy stabil betegségként (SD) definiálva az indukciós terápiára. Azok a betegek, akiknél a betegség progressziója (POD) van az indukciós terápia után, a helyi klinikus által választott másodvonalbeli terápiában részesülnek. Csak azok a betegek lesznek értékelhetők az elsődleges és másodlagos célok szempontjából, akik folytatják a fenntartó kabozantinib- és pembrolizumab-terápiát.

7. Olyan alanyok, akiknek daganatait PD-L1 expresszióra tesztelték.
8. A daganatszövet anyaga rendelkezésre áll (archív vagy friss tumorbiopszia).

9. Mutasson megfelelő szervműködést az alábbiakban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 14 napon belül.

   Rendszer laboratóriumi értéke Hematológiai fehérvérsejt (WBC) ≥ 25000/l Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/L filgrasztim támogatása nélkül vagy ≥ 1000/L alkotmányos neutropeniában szenvedő betegeknél Hemoglobin (Hgb) g/dL Plt) ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül. Vese-szérum kreatinin Számított kreatinin-clearance1 ≤ 1,5 mg/dl

   ≥ 40 ml/perc; Azoknál az alanyoknál, akiknél a szérum kreatinin > 1,5 mg/dl Vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g Hepatic Total Bilirubin2 VAGY Direkt Bilirubin 5 × Felső 1. normál határérték (ULN) vagy ≤ 3 × ULN Gilbert-kórban szenvedő alanyok esetében

   ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 x ULN Aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN vagy ≤ 5 × ULN olyan alanyoknál, akiknél ismert májmetasztázis Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN vagy ≤ 5 × ULN ismert alanyoknál májmetasztázis Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 3 × ULN vagy ≤ 5 × ULN dokumentált csontmetasztázisokkal.

   Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl Coagulation International Normalized Ratio (INR) vagy

   • 1,3 × ULN; A warfarint vagy LMWH-t kapó alanyoknak a helyszíni vizsgáló véleménye szerint klinikailag stabilnak kell lenniük, és nem kell aktív vérzésre utalniuk az antikoaguláns kezelés alatt. Ezeknél az alanyoknál az INR meghaladhatja az 1,3 × ULN-t, ha ez az antikoaguláns terápia célja.

     1 A kreatinin-clearance kiszámításához a Cockcroft-Gault képletet fogják használni (lásd SPM). 2 Kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie.

10. A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5.0 helyreállás bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív terápia során stabilak.
11. A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket (pl. barrier-módszereket, beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 4 hónapig. kabozantinib és 4 hónappal a pembrolizumab utolsó adagja után.
12. A fogamzóképes korú nőknek a regisztrációt megelőző 3 napon belül negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérum tüszőstimuláló (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként.
13. A felvételt készítő orvos vagy a protokoll megbízottja megállapította, hogy az alanyoknak képesnek kell lenniük a protokoll követelményeinek megértésére és betartására, valamint alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot.
14. Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
2. Terhes vagy szoptató. MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik.
3. Előzetes kabozantinib kezelés.
4. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
5. Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
6. Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
7. Radiológiailag dokumentált bizonyíték a jelentős vérerek inváziójára vagy rák általi beágyazódására.
8. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációjának röntgenvizsgálata
9. Célozható genomiális rendellenességekben szenvedő betegek, amelyekre az FDA által jóváhagyott célzott terápia áll rendelkezésre (pl. ROS1, MET exon 14 kihagyó mutációk, BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET és NTRK fúziók).

10. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    1. Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    én. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.

ii. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

iii. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

iv. Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket.

b. Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak: i. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.

ii. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

c. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

én. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés. ii. Malabszorpciós szindróma. iii. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis. iv. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C). v. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége. vi. Bármilyen állapot, amely szisztémás kezelést igényel szteroid terápiával (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia formájával a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül.

1. Megjegyzés: Inhalációs, intranazális, intraartikuláris vagy helyi szteroidok megengedettek. Napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek. Szisztémás kortikoszteroidok átmeneti, rövid távú alkalmazása allergiás állapotok (pl. kontrasztallergia) esetén is megengedett.

10. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.

11. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya-epidurális betegség, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabilak a sugárkezelést követően legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt nagy műtét után (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején.

12. Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerekkel (pl. warfarin), direkt trombin inhibitorokkal (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixabannal vagy thrombocyta-gátlókkal (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).

2. Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknek nincs ismert agyi metasztázisuk, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.

   13. Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül.

   14. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, aktív vagy anamnézisében autoimmun betegséget vagy immunhiányt; idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, tüdőgyulladás; szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, AIDS-szel összefüggő betegség, akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés, tuberkulózis pozitív teszt, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).

   15. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben, vagy a kórtörténetben szereplő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók monoklonális antitestekkel szemben. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek szintén kizártak.

   16. Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámrák sejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.

   17. Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nephrectomia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

a. MEGJEGYZÉS: A máj-epesztent, a PleurX katéter, a port felhelyezés, az ureter stent vagy más kisebb műtétek megengedettek. MEGJEGYZÉS: Az alanynak megfelelően felépülnie kell a nagy műtétek toxicitásából és/vagy szövődményeiből a vizsgálati regisztráció előtt, a kezelőorvos meghatározása szerint.

18. Korábban szilárd szervátültetésen vagy allogén progenitor/őssejt-transzplantáción kapott.

19. Korábbi expozíció vagy ismert allergia a kabozantinibbel vagy bármely segédanyagával szemben.

20. Képtelenség lenyelni a tablettákat, vagy nem hajlandó vagy képtelen az intravénás beadásra.

21. Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. Ezenkívül az alanyok, akiknek a kórtörténetében további kockázati tényezők szerepelnek a torsades de pointes kialakulásában (például hosszú QT-szindróma), szintén kizárásra kerülnek [hivatkozás hozzáadása a Fridericia képlethez].

a. Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

22. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi rendellenesség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, megzavarhatja a protokollnak való megfelelést, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és a vizsgáló megítélése szerint , a tantárgyat alkalmatlanná tenné a tanulmányba való felvételhez.

23. Minden olyan mentális vagy egészségügyi állapot, amely megakadályozza, hogy az alany tájékozott beleegyezését adja vagy a vizsgálatban részt vegyen.