Pilotní studie fáze II udržovací Cabozantinib plus pembrolizumab pro pacienty s metastatickým skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Stav výkonnosti ECOG 0, 1 nebo 2 během 28 dnů před registrací
4. Očekávaná délka života 6 měsíců nebo více, jak stanoví vyšetřovatel místa.
5. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (sqNSCLC).

6. Subjekty se stádiem IV NSCLC, jak je definováno Americkou společnou komisí pro rakovinu (AJCC) 8. vydání, které nedostaly předchozí terapii pro stádium IV NSCLC. Povoleni jsou také pacienti s lokálně pokročilým nebo recidivujícím onemocněním, kteří jsou kandidáty pro první linii indukční systémové terapie pro stadium IV NSCLC.

   • Pouze pacienti s kontrolou onemocnění, definovanou jako kompletní odpověď (CR), částečná odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD) na indukční terapii, budou moci dostávat udržovací větev studie cabozantinib plus pembrolizumab. Pacienti, u kterých po indukční terapii dojde k progresi onemocnění (POD), přejdou k terapii druhé linie dle volby místního lékaře. Pouze ti pacienti, kteří přistoupí k udržovací léčbě cabozantinibem a pembrolizumabem, budou hodnotitelní pro primární a sekundární cíle.

7. Subjekty, jejichž nádory byly testovány na expresi PD-L1.
8. K dispozici materiál nádorové tkáně (archivní nebo nedávná biopsie nádoru).

9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 14 dnů před registrací.

   Systémová laboratorní hodnota Hematologické bílé krvinky (WBC) ≥ 25 000/l Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/l bez podpory filgrastimu nebo ≥ 1 000/l u subjektů s konstituční neutropenií Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl krevní destičky Plt) ≥ 100 000/ul bez transfuze. Renální sérový kreatinin Vypočtená clearance kreatininu1 ≤ 1,5 mg/dl

   > 40 ml/min; pro subjekty se sérovým kreatininem > 1,5 mg/dl Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči ≤ 1 g Celkový bilirubin v játrech2 NEBO přímý bilirubin ≤ 1,5 × horní ≤ 1,5 limit normálu (ULN) nebo ≤ 3 × ULN pro subjekty s Gilbertovou chorobou

   ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 x ULN pro subjekty se známou jaterní metastázou Alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty jaterní metastázy Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN s prokázanými kostními metastázami.

   Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl Coagulation International Normalized Ratio (INR) popř.

   • 1,3 × ULN; Pokud jde o subjekty, které dostávají warfarin nebo LMWH, subjekty musí být podle názoru zkoušejícího klinicky stabilní bez známek aktivního krvácení během antikoagulační terapie. INR u těchto subjektů může překročit 1,3 × ULN, pokud je to cílem antikoagulační léčby.

     1 Cockcroft-Gaultův vzorec se použije k výpočtu clearance kreatininu (viz SPM) 2 S výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.

10. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
11. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu a 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před registrací. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie.
13. Podle rozhodnutí zařazujícího lékaře nebo zmocněnce protokolu by subjekty měly být schopny porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí podepsat dokument informovaného souhlasu.
14. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
2. Těhotné nebo kojící. POZNÁMKA: Mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, když je matka léčena během studie.
3. Předchozí léčba cabozantinibem.
4. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
5. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
6. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
7. Radiologicky zdokumentovaný důkaz velké invaze krevních cév nebo jejich obalení rakovinou.
8. Radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí) nebo známé endotracheální nebo endobronchiální manifestace onemocnění
9. Pacienti s cílenými genomickými aberacemi, pro které je dostupná cílená terapie schválená FDA (např. ROS1, mutace přeskakování exonu 14 MET, fúze BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET a NTRK).

10. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    1. Kardiovaskulární poruchy:

    i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.

ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

iv. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

C. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

i. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. ii. Malabsorpční syndrom. iii. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza. iv. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C). v. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. vi. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď steroidní terapií (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.

1. Poznámka: Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny. Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Je také povoleno přechodné krátkodobé užívání systémových kortikosteroidů u alergických stavů (např. alergie na kontrast).

10. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.

11. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké operaci (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

12. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).

2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.

   13. Podávání živé, atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.

   14. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, aktivního nebo anamnestického autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti; idiopatická plicní fibróza, organizující se pneumonie, pneumonitida; aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience (HIV), onemocnění související s AIDS, akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C, pozitivní test na tuberkulózu, středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).

   15. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí na monoklonální protilátky související s infuzí. Vyloučeni jsou také jedinci se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.

   16. Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studované léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studované léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo skvamózní buněčná rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.

   17. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

A. POZNÁMKA: Umístění jaterního biliárního stentu, PleurX katétr, umístění portu, ureterální stent nebo jiné menší chirurgické zákroky jsou povoleny. POZNÁMKA: Subjekt se musí před registrací do studie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací velkého chirurgického zákroku, jak určí ošetřující lékař.

18. Dříve podstoupil transplantaci solidního orgánu nebo transplantaci alogenních progenitorových/kmenových buněk.

19. Předchozí expozice nebo známá alergie na cabozantinib nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.

20. Neschopnost spolknout tablety nebo neochota či neschopnost přijmout IV podání.

21. Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Dále jsou vyloučeni jedinci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu) [přidat odkaz pro vzorec Fridericia].

A. Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

22. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku, narušovat dodržování protokolu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího , by způsobilo, že předmět není vhodný pro zápis do této studie.

23. Jakýkoli duševní nebo zdravotní stav, který subjektu brání dát informovaný souhlas nebo se zúčastnit hodnocení.