Пилотное исследование фазы II поддерживающей терапии кабозантинибом и пембролизумабом у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2 в течение 28 дней до регистрации
4. Ожидаемая продолжительность жизни 6 месяцев или более, как определено следователем на месте.
5. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (sqNSCLC).

6. Субъекты с НМРЛ стадии IV, как определено 8-м изданием Американского объединенного комитета по раку (AJCC), которые не получали предшествующую терапию НМРЛ стадии IV. Также допускаются пациенты с местнораспространенным или рецидивирующим заболеванием, которые являются кандидатами на индукционную системную терапию первой линии для IV стадии НМРЛ.

   • Только пациентам с контролем заболевания, определяемым как полный ответ (CR), частичный ответ (PR) или стабильное заболевание (SD) на индукционную терапию, будет разрешено получать поддерживающую группу исследования кабозантиниб + пембролизумаб. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания (POD) после индукционной терапии, будут переведены на терапию второй линии по выбору местного врача. Только те пациенты, которые переходят на поддерживающую терапию кабозантинибом и пембролизумабом, будут подлежать оценке для достижения первичных и вторичных целей.

7. Субъекты, чьи опухоли были проверены на экспрессию PD-L1.
8. Доступен материал опухолевой ткани (архивная или недавняя биопсия опухоли).

9. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как определено ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

   Система Лабораторные показатели Гематологические лейкоциты (WBC) ≥ 25000/л Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/л без поддержки Филграстимом или ≥ 1000/л у субъектов с конституциональной нейтропенией Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл Тромбоциты ( Plt) ≥ 100 000/мкл без переливания. Почки Креатинин сыворотки Расчетный клиренс креатинина1 ≤ 1,5 мг/дл

   ≥ 40 мл/мин; для субъектов с креатинином в сыворотке > 1,5 мг/дл. Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или содержание белка в моче за 24 часа ≤ 1 г. Общий билирубин в печени2 ИЛИ прямой билирубин ≤ 1,5 × верхний предел предел нормы (ВГН) или ≤ 3 × ВГН для пациентов с болезнью Жильбера

   ≤ ВГН для субъектов с общим уровнем билирубина > 1,5 x ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 x ВГН для субъектов с установленным метастазированием в печень Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 x ВГН для субъектов с известным метастазы в печень Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 × ВГН или ≤ 5 × ВГН с подтвержденными метастазами в костях.

   Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл Международный нормализованный коэффициент коагуляции (МНО) или

   • 1,3 × ВГН; Субъекты, получающие варфарин или НМГ, должны, по мнению исследователя, быть клинически стабильными и не иметь признаков активного кровотечения во время лечения антикоагулянтами. МНО для этих субъектов может превышать 1,3 × ВГН, если это является целью антикоагулянтной терапии.

     1 Для расчета клиренса креатинина будет использоваться формула Кокрофта-Голта (см. SPM). 2 За исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл.

10. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
11. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. кабозантиниба и через 4 месяца после последней дозы пембролизумаба.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до регистрации. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: документально подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни по исследовательскому центру.
13. В соответствии с решением лечащего врача или лица, ответственного за протокол, субъекты должны быть способны понимать и соблюдать требования протокола и должны были подписать документ об информированном согласии.
14. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Активная инфекция, требующая системной терапии.
2. Беременные или кормящие грудью. ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования.
3. Предварительное лечение кабозантинибом.
4. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
5. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
7. Рентгенологически подтвержденные доказательства инвазии или инвазии крупных кровеносных сосудов раком.
8. Рентгенологические признаки кавитирующего легочного поражения или известных проявлений эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
9. Пациенты с целевыми геномными аберрациями, для которых доступна одобренная FDA таргетная терапия (например, ROS1, мутации с пропуском экзона 14 MET, слияния BRAFV600E, ALK, EGFR, ALK, RET и NTRK).

10. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    1. Сердечно-сосудистые расстройства:

    я. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

III. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

IV. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

б. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

в. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

я. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. II. Синдром мальабсорбции. III. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз. IV. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью). v. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа. ви. Любое состояние, требующее системного лечения либо стероидной терапией (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо любой другой формой иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

1. Примечание. Разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные стероиды. Разрешены дозы заместительных стероидов для надпочечников > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона. Также допускается кратковременное кратковременное применение системных кортикостероидов при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст).

10. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

11. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого лечения после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения. после серьезной операции (например, удаления или биопсии метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

12. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.

   13. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   14. У субъекта имеется неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит; идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония, пневмонит; активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), заболевание, связанное со СПИДом, острая или хроническая инфекция гепатита В или С, положительный тест на туберкулез, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В или С по Чайлд-Пью).

   15. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лечебных составов или наличие в анамнезе тяжелых инфузионных реакций на моноклональные антитела. Субъекты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией также исключаются.

   16. Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого лечения или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого лечения, которое требует активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальный или плоскоклеточный рак. клеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.

   17. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

а. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается установка печеночного билиарного стента, катетера PleurX, установка порта, мочеточникового стента или другие незначительные операции. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъект должен адекватно оправиться от токсичности и / или осложнений серьезной операции до регистрации в исследовании, как это определено лечащим врачом.

18. Ранее перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов или аллогенных клеток-предшественников/стволовых клеток.

19. Предыдущее воздействие или известная аллергия на кабозантиниб или любой из его вспомогательных веществ.

20. Неспособность глотать таблетки или нежелание или неспособность получить внутривенное введение.

21. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, субъекты с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, синдром удлиненного интервала QT) также исключаются [добавить ссылку на формулу Фридериции].

а. Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

22. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, помешать соблюдению протокола или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, , сделало бы субъекта неприемлемым для включения в это исследование.

23. Любое психическое или медицинское состояние, которое не позволяет субъекту дать информированное согласие или участвовать в исследовании.