転移性扁平上皮非小細胞肺癌（sqNSCLC）患者に対するカボザンチニブとペムブロリズマブの維持に関するパイロット第II相試験 (LUNG-IST-127)

包含基準:

1. 登録前に、書面によるインフォームド コンセントおよび個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
2. -同意時の年齢が18歳以上。
3. -登録前28日以内のECOGパフォーマンスステータスが0、1、または2
4. サイト調査員によって決定された 6 か月以上の平均余命。
5. -組織学的または細胞学的に確認された扁平上皮非小細胞肺癌（sqNSCLC）の被験者。

6. -米国癌合同委員会（AJCC）第8版によって定義されたステージIV NSCLCの被験者で、ステージIV NSCLCの前治療を受けていない。 ステージ IV の NSCLC に対する第一選択の導入全身療法の候補である局所進行性または再発性疾患の患者も許可されます。

   • 寛解導入療法に対する完全奏効 (CR)、部分奏効 (PR)、または病勢安定 (SD) と定義される病勢コントロールが得られた患者のみが、試験のカボザンチニブ維持療法とペムブロリズマブ療法を受けることが許可されます。 寛解導入療法後に疾患の進行（POD）がみられる患者は、地元の臨床医が選択した二次治療に進みます。 カボザンチニブとペムブロリズマブの維持療法に進んだ患者のみが、一次および二次の目的で評価されます。

7. -PD-L1発現について腫瘍が検査されている被験者。
8. 利用可能な腫瘍組織材料（アーカイブまたは最近の腫瘍生検）。

9. 以下に定義されているように、適切な臓器機能を示します。 すべてのスクリーニングラボは、登録前の 14 日以内に取得する必要があります。

   システム検査値 血液学的白血球 (WBC) ≥ 25000/L 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/L フィルグラスチムのサポートなし、または体質性好中球減少症の被験者で ≥ 1,000/L ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL 血小板 ( Plt) 輸血なしで 100,000/μL 以上。 腎血清クレアチニン 計算されたクレアチニンクリアランス 1 ≤ 1.5 mg/dL

   ≥ 40 mL/分;血清クレアチニン > 1.5 mg/dL の被験者の場合 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク ≤ 1 g 肝臓総ビリルビン 2 または直接ビリルビン ≤ 1.5 × 上限-ギルバート病の被験者の正常限界（ULN）または≤3×ULN

   アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 総ビリルビン値が 1.5 x ULN を超える被験者の ≤ ULN 既知の肝転移がある被験者の場合、≤ 3 × ULN または ≤ 5 x ULN アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 既知の被験者の場合、≤ 3 × ULN または ≤ 5 x ULN肝転移 アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 3 x ULN または ≤ 5 x ULN で、骨転移が記録されている。

   血清アルブミン≧2.8 g/dl 凝固国際正規化比（INR）または

   • 1.3 × ULN;ワルファリンまたは LMWH を投与されている被験者の場合、治験責任医師の意見では、被験者は臨床的に安定しており、抗凝固療法を受けている間に活動性出血の証拠がなければなりません。 これらの被験者の INR は、それが抗凝固療法の目標である場合、1.3 × ULN を超える可能性があります。

     1 Cockcroft-Gault 式を使用してクレアチニン クリアランスを計算します (SPM を参照)。 2 総ビリルビンが 3.0 mg/dl 未満でなければならないギルバート症候群の患者を除きます。

10. -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0への回復。
11. 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後4か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。カボザンチニブおよびペムブロリズマブの最後の投与から4か月後。
12. -出産の可能性のある女性は、登録前の3日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性被験者は、次の基準のいずれかが満たされない限り、出産の可能性があると見なされます: 文書化された永続的な不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術) または文書化された閉経後の状態 (45 歳以上の女性における 12 か月の無月経と定義) -他の生物学的または生理学的原因がない場合の年齢。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために血清卵胞刺激 (FSH) レベルが 40 mIU/mL を超えている必要があります)。 注：文書化には、医療記録のレビュー、健康診断、または研究施設による病歴インタビューが含まれる場合があります。
13. 登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者はプロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名している必要があります。
14. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を遵守する意欲と能力。

除外基準:

1. -全身療法を必要とする活動性感染症。
2. 妊娠中または授乳中。 注: 母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません。
3. -カボザンチニブによる前治療。
4. -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
5. -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間。
6. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
7. 放射線学的に記録された主要な血管浸潤または癌による包囲の証拠。
8. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患のX線写真による証拠
9. -FDA承認の標的療法が利用可能な標的可能なゲノム異常を有する患者（例： ROS1、MET エクソン 14 スキップ変異、BRAFV600E、ALK、EGFR、ALK、RET、および NTRK 融合）。

10. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

    1. 心血管障害:

    私。うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。

ii. -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。

iii. -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。

iv。 6か月以内に偶発的、サブセグメント性PEまたはDVTと診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の最初の投与の少なくとも1週間前に安定した用量の許可された抗凝固薬で治療された場合に許可されます。

b.穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（ＧＩ）障害： ｉ． -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。

ii. -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、試験治療の初回投与前に確認する必要があります。

c. -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

私。治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。 ii. 吸収不良症候群。 iii. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。 iv。 -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。 v. 血液透析または腹膜透析の必要性。 vi. -いずれかによる全身治療を必要とする状態 ステロイド療法（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）またはその他の形態の免疫抑制療法 研究治療の初回投与前の2週間以内。

1. 注: 吸入、鼻腔内、関節内、または局所ステロイドは許可されています。 副腎代替ステロイドの用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量が許可されます。 アレルギー状態 (例えば、造影剤アレルギー) のための全身性コルチコステロイドの一時的な短期使用も許可されます。

10.臨床的に有意な血尿、小さじ0.5杯（2.5ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または試験治療の初回投与前12週間以内のその他の重大な出血（肺出血など）の病歴。

11.既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、および放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している大手術後（例：脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

12.クマリン剤（ワルファリンなど）、直接トロンビン阻害剤（ダビガトランなど）、第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による併用抗凝固療法。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。

2. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。

   13.試験治療の初回投与前30日以内の弱毒生ワクチンの投与。

   14. 被験者は、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または病歴を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を患っている;特発性肺線維症、組織化肺炎、肺炎;全身治療を必要とする活動性の感染症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染症、エイズ関連疾患、急性または慢性のB型またはC型肝炎感染症、結核検査陽性、中等度から重度の肝障害（Child-Pugug BまたはC）。

   15.以前に特定された、研究治療製剤の成分に対するアレルギーまたは過敏症、またはモノクローナル抗体に対する重度の注入関連反応の病歴。 ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある被験者も除外されます。

   16.研究治療の初回投与時、または研究治療の初回投与前3年以内の別の悪性腫瘍の診断時に、積極的な治療を必要とする他の活動性悪性腫瘍。皮膚細胞がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん。

   17.試験治療の初回投与前2週間以内の大手術（例えば、腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

a.注: 肝胆道ステント留置、PleurX カテーテル、ポート留置、尿管ステントまたはその他の軽微な手術は許可されています。 注: 対象者は、治療担当医師の決定に従って、試験登録前に大手術の毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。

18.以前に固形臓器移植または同種前駆細胞/幹細胞移植を受けた。

19. -カボザンチニブまたはその賦形剤への以前の暴露または既知のアレルギー。

20.錠剤を飲み込むことができない、またはIV投与を受けることを望まない、またはできない。

21. 試験治療の初回投与前 14 日以内に、フリデリシア式 (QTcF) により計算された補正 QT 間隔が心電図 (ECG) あたり > 500 ms である。 さらに、torsades de pointes (QT 延長症候群など) の追加の危険因子の病歴を持つ被験者も除外されます [Friderica 式の参照を追加]。

a.注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を決定します。

22.その他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または研究製品の投与に関連するリスクを高める可能性がある、プロトコルの遵守を妨げる、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、被験者をこの研究への登録に不適切にするでしょう。

23.被験者がインフォームドコンセントを与えたり、試験に参加したりすることを妨げる精神的または医学的状態。