Eine Phase-II-Pilotstudie zur Erhaltung von Cabozantinib plus Pembrolizumab für Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (sqNSCLC) (LUNG-IST-127)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
4. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten, wie vom Prüfer vor Ort festgelegt.
5. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Plattenepithelkarzinom (sqNSCLC).

6. Patienten mit NSCLC im Stadium IV gemäß der Definition des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe, die keine vorherige Therapie gegen NSCLC im Stadium IV erhalten haben. Patienten mit lokal fortgeschrittener oder rezidivierender Erkrankung, die Kandidaten für systemische Erstlinien-Induktionstherapien für NSCLC im Stadium IV sind, sind ebenfalls zugelassen.

   • Nur Patienten mit Krankheitskontrolle, definiert als vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) auf die Induktionstherapie, dürfen Cabozantinib plus Pembrolizumab als Erhaltungstherapie im Studienarm erhalten. Patienten, die nach der Induktionstherapie eine Krankheitsprogression (POD) aufweisen, werden mit einer Zweitlinientherapie nach Wahl des örtlichen Arztes fortfahren. Nur diejenigen Patienten, die mit einer Cabozantinib- und Pembrolizumab-Erhaltungstherapie fortfahren, sind für primäre und sekundäre Ziele auswertbar.

7. Probanden, deren Tumore auf PD-L1-Expression getestet wurden.
8. Tumorgewebematerial verfügbar (archivierte oder aktuelle Tumorbiopsie).

9. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

   System Laborwert Hämatologische Leukozyten (WBC) ≥ 25.000/l Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/l ohne Unterstützung durch Filgrastim oder ≥ 1.000/l bei Patienten mit konstitutioneller Neutropenie Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL Thrombozyten ( Plt) ≥ 100.000/µL ohne Transfusion. Kreatinin im Nierenserum Berechnete Kreatinin-Clearance1 ≤ 1,5 mg/dL

   ≥ 40 ml/min; für Patienten mit Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dL Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden-Urin-Protein ≤ 1 g Leber-Gesamtbilirubin2 ODER direktes Bilirubin ≤ 1,5 × oberer Wert Limit of Normal (ULN) oder ≤ 3 × ULN für Personen mit Gilbert-Krankheit

   ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN für Probanden mit bekannter Lebermetastase Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN für Probanden mit bekannter Lebermetastasen Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.

   Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl Koagulation International Normalized Ratio (INR) oder

   • 1,3 × ULN; Bei Probanden, die Warfarin oder LMWH erhalten, müssen die Probanden nach Meinung des Prüfarztes klinisch stabil sein, ohne Anzeichen einer aktiven Blutung, während sie eine Antikoagulanzientherapie erhalten. Die INR für diese Probanden kann 1,3 × ULN überschreiten, wenn dies das Ziel der Antikoagulanzientherapie ist.

     1 Cockcroft-Gault-Formel wird zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verwendet (siehe SPM) 2 Außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.

10. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
11. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Cabozantinib und 4 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienort umfassen.
13. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, sollten die Probanden in der Lage sein, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und müssen die Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
14. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
2. Schwanger oder stillend. HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird.
3. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
4. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Radiologisch dokumentierter Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -umhüllung durch Krebs.
8. Röntgenologischer Nachweis einer kavitierenden Lungenläsion(en) oder einer bekannten Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
9. Patienten mit zielgerichteten genomischen Aberrationen, für die eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie verfügbar ist (z. ROS1, MET-Exon-14-Skipping-Mutationen, BRAFV600E-, ALK-, EGFR-, ALK-, RET- und NTRK-Fusionen).

10. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    ich. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

iv. Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans behandelt wurden.

b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

c. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

ich. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. ii. Malabsorptionssyndrom. iii. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose. iv. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). v. Erfordernis einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse. vi. Jeder Zustand, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit entweder einer Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie erfordert.

1. Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind erlaubt. Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig. Die vorübergehende kurzzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei allergischen Erkrankungen (z. B. Kontrastmittelallergie) ist ebenfalls erlaubt.

10. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

11. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie wurden angemessen mit Strahlentherapie und / oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach der Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil nach größeren chirurgischen Eingriffen (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

12. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direktem Faktor-Xa-Inhibitor Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).

2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder der Tumor.

   13. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   14. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche; idiopathische Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung, Pneumonitis; aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), AIDS-bedingte Erkrankung, akute oder chronische Infektion mit Hepatitis B oder C, positiver Test auf Tuberkulose, mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

   15. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte. Personen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sind ebenfalls ausgeschlossen.

   16. Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Zellhautkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.

   17. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, GI-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

a. HINWEIS: Die Platzierung eines hepatischen Gallenstents, eines PleurX-Katheters, einer Portplatzierung, eines Ureterstents oder anderer kleinerer Operationen sind zulässig. HINWEIS: Der Proband muss sich vor der Studienregistrierung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen einer größeren Operation erholt haben, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.

18. Hatte zuvor eine Transplantation eines soliden Organs oder einer allogenen Vorläufer-/Stammzelltransplantation erhalten.

19. Frühere Exposition oder bekannte Allergie gegen Cabozantinib oder einen seiner sonstigen Bestandteile.

20. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, eine IV-Verabreichung zu erhalten.

21. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Darüber hinaus sind Patienten mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

a. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

22. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen, die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes , würde das Thema für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen.

23. Jeglicher psychischer oder medizinischer Zustand, der den Probanden daran hindert, eine Einverständniserklärung abzugeben oder an der Studie teilzunehmen.