Multi-parametrisk biomarkørudvikling til at forudsige malign konvertering hos patienter med neurofibromatose type 1

Patienter med det autosomale dominante genetiske tumorprædispositionssyndrom neurofibromatose type 1 (NF1) har en øget risiko for at udvikle både benigne og maligne neoplasmer gennem hele livet. De mest almindelige tumorer er perifere nerveskedetumorer (PNST'er) såsom plexiforme neurofibromer (pNF'er). pNF'er er multicellulære primære tumorer i den perifere nerve, som er histologisk godartede, men som ofte forårsager signifikant neurologisk morbiditet på grund af involvering af kritiske nerver. Den største frygt er dog udviklingen af ​​maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST'er). MPNST er et aggressivt, behandlingsresistent sarkom med en 5-års overlevelsesrate på kun 15-50% og er den førende dødsårsag hos NF1-patienter, især hos dem under 50 år. Det anslås, at 50% af NF1-patienter udvikler pNF'er, og livstidsrisikoen for at udvikle MPNST er 8-13%. Den eneste mulige kur mod MPNST er fuldstændig resektion med brede negative marginer. Dette er kun muligt, hvis læsionen klart kan defineres og fjernes uden livstruende morbiditet. En stor udfordring for klart at skelne mellem MPNST'er og pNF'er er, at langt størstedelen af ​​MPNST'er opstår inden for pNF'er. Denne intime forbindelse gør det svært at skelne MPNST klinisk, radiologisk og patologisk fra omgivende godartet væv, hvilket fører til forsinket diagnose, indtil symptomer (såsom alvorlige smerter og tab af neurologisk funktion) er opstået, og chancen for helbredelse er stærkt formindsket eller faret vild. En stor del tid, ressourcer og bekymringer fra patienter, patienters kære og læger er dedikeret til at opdage MPNST'er tidligt med store omkostninger og uklare fordele.

Eksisterende kliniske faktorer og billeddannende markører for MPNST identificerer ikke nøjagtigt patienter med risiko for at udvikle enten MPNST eller patientens precursortumorer. Retrospektive undersøgelser fra forskellige centre har foreslået flere kliniske faktorer forbundet med udviklingen af ​​MPNST, herunder: antal og volumen af ​​interne PNST'er, tilstedeværelse af subkutane neurofibromer, yngre alder, tilstedeværelse af smerte, mikrodeletion af NF1-genet, familie og personlig historie af MPNST, og tilstedeværelse af atypiske neurofibromer (aNF)/ANNUBP'er. Ingen af ​​de billeddiagnostiske værktøjer undersøgt hos NF1-patienter er blevet prospektivt vurderet til at identificere aNF/ANNUBP. Naturhistoriske undersøgelser og kliniske forsøg med MRI har identificeret nodulære mållæsioner inden for allerede eksisterende pNF'er på standard anatomisk MRI som potentielle prækursorlæsioner til MPNST, der kan repræsentere aNF/ANNUBP. Disse læsioner er blevet opfundet som "distinct nodular læsioner" (DNL'er) og beskrevet som større end 3 cm i største diameter, godt afgrænsede, adskilt fra patienternes underliggende væv (dvs. det omgivende pNF) og mangler det typiske måltegn for benigne pNF'er ( defineret som en central hypointens region på T2-vægtede billeder). I en nylig retrospektiv gennemgang af 76 histologisk bekræftede aNF'er opfyldte alle aNF'er kriterierne for DNL'er på MR og 50 af 56 aNF'er med tilgængelig 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose positron emissionstest computertomografi (18F-FDG) PET/CT) viste forhøjet maksimal standardiseret optagelsesværdi (SUVmax) (>3,5), hvilket understøtter hypotesen om, at DNL'er kan være billeddannelseskorrelatet af præ-maligne tumorer.

Efterforskerne antager, at NF1-patienter med aNF/ANNUBP repræsenterer en undergruppe af individer, der endnu ikke har udviklet kræft, men som har høj risiko for at udvikle en malignitet, muligvis på kort sigt. efterforskerne antager yderligere, at en undergruppe af DNL'er er billeddannelseskorrelater af aNF/ANNUBP, der kan karakteriseres med avancerede billeddannelsesteknikker såsom diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) og 18F-FDG PET/CT. Billeddannelsesidentifikation af ANNUBP'er og karakterisering af DNL'er vil muliggøre tidlig diagnose og håndtering af læsioner, der er bestemt til at blive ondartede, og derved potentielt dramatisk forbedre resultaterne for personer med NF1 med størst risiko for udvikling af MPNST.

Ved at definere prævalensen af ​​DNL i en population klinisk til at være i højrisiko for fremtidig udvikling af malignitet, vil DNL'ers adfærd over tid og de multiparametriske billeddannelsesegenskaber ved DNL'er gøre det muligt for generering af billeddannende markører at: (1) identificere specifikke læsioner med størst risiko for malignitet i et hav af læsioner, (2) forstå den biologiske betydning af disse læsioner og (3) skabe data om den optimale billeddannelsesmarkør for disse læsioner for at informere evidensbaserede retningslinjer for billeddannelse hos mennesker med NF1 .

2. Mål (omfatter alle primære og sekundære mål):

• For at evaluere prævalensen, multiparametriske billeddannelsesegenskaber af distinkte nodulære læsioner "DNL'er" og naturlig historie hos mennesker med NF1 med kliniske og genetiske egenskaber, der anses for at være "højrisiko" for malignitet.
• At vurdere forholdet mellem individuelle kliniske, genetiske og billeddannende faktorer, der er blevet foreslået at være risikofaktorer for MPNST og bekræftelsen af ​​aNF/ANNUBP eller MPNST på patologi.