Développement de biomarqueurs multiparamétriques pour prédire la conversion maligne chez les patients atteints de neurofibromatose de type 1

Les patients atteints du syndrome de prédisposition aux tumeurs génétiques autosomiques dominantes neurofibromatose de type 1 (NF1) ont un risque accru de développer des néoplasmes bénins et malins tout au long de leur vie. Les tumeurs les plus courantes sont les tumeurs des gaines nerveuses périphériques (PNST) telles que les neurofibromes plexiformes (pNF). Les pNFs sont des tumeurs primaires multicellulaires du nerf périphérique qui sont histologiquement bénignes mais entraînent souvent une morbidité neurologique importante en raison de l'atteinte des nerfs critiques. Cependant, la plus grande crainte est le développement de tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST). Le MPNST est un sarcome agressif et résistant au traitement avec un taux de survie à 5 ans de seulement 15 à 50 % et est la principale cause de décès chez les patients atteints de NF1, en particulier chez les moins de 50 ans. On estime que 50 % des patients atteints de NF1 développent des pNF et que le risque à vie de développer des MPNST est de 8 à 13 %. Le seul remède possible pour MPNST est la résection complète avec de larges marges négatives. Cela n'est possible que si la lésion peut être clairement définie et enlevée sans morbidité potentiellement mortelle. Un défi majeur pour différencier clairement les MPNST et les pNF est que la grande majorité des MPNST surviennent au sein des pNF. Cette association intime rend difficile la distinction clinique, radiologique et pathologique du MPNST du tissu bénin environnant, ce qui retarde le diagnostic jusqu'à ce que les symptômes (tels que douleur intense et perte de la fonction neurologique) soient apparus et que les chances de guérison soient grandement diminuées ou perdu. Beaucoup de temps, de ressources et d'inquiétudes de la part des patients, des proches des patients et des prestataires de soins sont consacrés à la détection précoce des MPNST, à grands frais et avec des avantages incertains.

Les facteurs cliniques et les marqueurs d'imagerie existants du MPNST n'identifient pas avec précision les patients à risque de développer soit le MPNST, soit les tumeurs précurseurs du patient. Des études rétrospectives de différents centres ont suggéré plusieurs facteurs cliniques associés au développement des MPNST dont : le nombre et le volume des PNST internes, la présence de neurofibromes sous-cutanés, le jeune âge, la présence de douleur, la microdélétion du gène NF1, les antécédents familiaux et personnels de MPNST, et la présence de neurofibromes atypiques (aNF)/ANNUBP. Aucun des outils de diagnostic d'imagerie étudiés chez les patients NF1 n'a été évalué de manière prospective pour identifier l'aNF/ANNUBP. Des études d'histoire naturelle et des essais cliniques utilisant l'IRM ont identifié des lésions cibles nodulaires dans les pNF préexistants sur l'IRM anatomique standard en tant que lésions précurseurs potentielles du MPNST pouvant représenter l'aNF/ANNUBP. Ces lésions ont été appelées « lésions nodulaires distinctes » (DNL) et décrites comme ayant un diamètre supérieur à 3 cm, bien délimitées, distinctes des tissus sous-jacents du patient (c'est-à-dire le pNF environnant) et dépourvues du signe cible typique des pNF bénins ( définie comme une région hypointense centrale sur les images pondérées en T2). Dans une récente revue rétrospective de 76 aNF confirmés histologiquement, tous les aNF remplissaient les critères de DNL à l'IRM et 50 des 56 aNF avec le 18F-2-fluoro-2-désoxy-D-glucose fluorodésoxyglucose disponible pour le test d'émission de positrons par tomodensitométrie (18F-FDG PET/CT) ont démontré une valeur d'absorption standardisée maximale (SUVmax) élevée (> 3,5), soutenant l'hypothèse selon laquelle les DNL pourraient être le corrélat d'imagerie des tumeurs prémalignes.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les patients atteints de NF1 avec aNF/ANNUBP représentent un sous-ensemble d'individus qui n'ont pas encore développé de cancer mais qui présentent un risque élevé de développer une tumeur maligne, éventuellement à court terme. les enquêteurs émettent en outre l'hypothèse qu'un sous-ensemble de DNL sont des corrélats d'imagerie d'aNF/ANNUBP qui peuvent être caractérisés avec des techniques d'imagerie avancées telles que l'imagerie pondérée en diffusion (DWI) et la TEP/CT au 18F-FDG. L'identification par imagerie des ANNUBP et la caractérisation des DNL permettront un diagnostic et une prise en charge précoces des lésions destinées à devenir malignes, améliorant ainsi potentiellement considérablement les résultats pour les personnes atteintes de NF1 les plus à risque de développer un MPNST.

Définir la prévalence de la DNL dans une population cliniquement à haut risque de développement futur de malignité, le comportement des DNL au fil du temps et les caractéristiques d'imagerie multiparamétrique des DNL permettront la génération de marqueurs d'imagerie pour : (1) identifier le lésions spécifiques les plus à risque de malignité dans une mer de lésions, (2) comprendre la signification biologique de ces lésions et, (3) créer les données sur le marqueur d'imagerie optimal pour ces lésions afin d'éclairer les lignes directrices fondées sur des preuves pour l'imagerie chez les personnes atteintes de NF1 .

2. Objectifs (inclure tous les objectifs primaires et secondaires) :

• Pour évaluer la prévalence, les caractéristiques d'imagerie multiparamétrique des lésions nodulaires distinctes "DNL" et l'histoire naturelle chez les personnes atteintes de NF1 présentant des caractéristiques cliniques et génétiques jugées "à haut risque" de malignité.
• Évaluer la relation entre les facteurs cliniques, génétiques et d'imagerie individuels qui ont été suggérés comme facteurs de risque de MPNST et la confirmation de l'aNF/ANNUBP ou du MPNST sur la pathologie.