Desenvolvimento de biomarcador multiparamétrico para prever a conversão maligna em pacientes com neurofibromatose tipo 1

Pacientes com a síndrome de predisposição genética ao tumor autossômica dominante neurofibromatose tipo 1 (NF1) têm um risco aumentado de desenvolver neoplasias benignas e malignas ao longo da vida. Os tumores mais comuns são os tumores da bainha dos nervos periféricos (PNSTs), como os neurofibromas plexiformes (pNFs). Os pNFs são tumores primários multicelulares do nervo periférico que são histologicamente benignos, mas frequentemente causam morbidade neurológica significativa devido ao envolvimento de nervos críticos. No entanto, o maior medo é o desenvolvimento de tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (MPNSTs). O MPNST é um sarcoma agressivo e resistente ao tratamento com uma taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 15-50% e é a principal causa de morte em pacientes com NF1, especialmente naqueles com menos de 50 anos de idade. Estima-se que 50% dos pacientes com NF1 desenvolvam pNFs e o risco vitalício de desenvolver MPNST é de 8-13%. A única cura possível para o MPNST é a ressecção completa com amplas margens negativas. Isso só é viável se a lesão puder ser claramente definida e removida sem morbidade com risco de vida. Um grande desafio para diferenciar claramente entre MPNSTs e pNFs é que a grande maioria dos MPNSTs surge dentro de pNFs. Essa associação íntima dificulta a distinção clínica, radiológica e patológica do MPNST do tecido benigno circundante, levando assim ao atraso no diagnóstico até que os sintomas (como dor intensa e perda da função neurológica) tenham surgido e a chance de cura seja bastante diminuída ou perdido. Muito tempo, recursos e preocupação dos pacientes, dos entes queridos dos pacientes e dos médicos são dedicados à detecção precoce de MPNSTs com grandes despesas e benefícios pouco claros.

Os fatores clínicos existentes e marcadores de imagem de MPNST não identificam com precisão os pacientes em risco de desenvolver MPNST ou os tumores precursores dos pacientes. Estudos retrospectivos de vários centros sugeriram vários fatores clínicos associados ao desenvolvimento de MPNST, incluindo: número e volume de PNSTs internos, presença de neurofibromas subcutâneos, idade mais jovem, presença de dor, microdeleção do gene NF1, história familiar e pessoal de MPNST, e presença de neurofibromas atípicos (aNF)/ANNUBPs. Nenhuma das ferramentas de diagnóstico por imagem estudadas em pacientes com NF1 foi avaliada prospectivamente para identificar aNF/ANNUBP. Estudos de história natural e ensaios clínicos usando ressonância magnética identificaram lesões alvo nodulares dentro de pNFs pré-existentes na ressonância magnética anatômica padrão como possíveis lesões precursoras de MPNST que podem representar um NF/ANNUBP. Essas lesões foram denominadas "lesões nodulares distintas" (DNLs) e descritas como maiores que 3 cm de diâmetro maior, bem demarcadas, distintas do tecido subjacente do paciente (ou seja, o pNF circundante) e sem o sinal de alvo típico de pNFs benignas ( definida como uma região hipointensa central em imagens ponderadas em T2). Em uma revisão retrospectiva recente de 76 aNFs confirmados histologicamente, todos os aNFs preencheram os critérios para DNLs na ressonância magnética e 50 de 56 aNFs com 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose fluorodesoxiglicose teste de emissão de pósitrons disponível tomografia computadorizada (18F-FDG PET/CT) demonstrou elevado valor máximo padronizado de captação (SUVmax) (>3,5), apoiando a hipótese de que DNLs podem ser o correlato de imagem de tumores pré-malignos.

Os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes com NF1 com aNF/ANNUBP representam um subconjunto de indivíduos que ainda não desenvolveram câncer, mas que apresentam alto risco de desenvolver uma malignidade, possivelmente em curto prazo. os investigadores levantam a hipótese de que um subconjunto de DNLs são correlatos de imagem de aNF/ANNUBP que podem ser caracterizados com técnicas avançadas de imagem, como imagem ponderada por difusão (DWI) e 18F-FDG PET/CT. A identificação por imagem de ANNUBPs e a caracterização de DNLs permitirão o diagnóstico precoce e o tratamento de lesões destinadas a se tornarem malignas, melhorando assim os resultados potencialmente dramáticos para pessoas com NF1 com maior risco de desenvolvimento de MPNST.

Definir a prevalência de DNL em uma população clinicamente de alto risco para desenvolvimento futuro de malignidade, o comportamento de DNLs ao longo do tempo e os recursos de imagem multiparamétricos de DNLs permitirão a geração de marcadores de imagem para: (1) identificar o lesões específicas com maior risco de malignidade em um mar de lesões, (2) entender o significado biológico dessas lesões e, (3) criar os dados sobre o marcador de imagem ideal para essas lesões para informar diretrizes baseadas em evidências para imagens em pessoas com NF1 .

2. Objetivos (inclua todos os objetivos primários e secundários):

• Avaliar a prevalência, características de imagem multiparamétricas de lesões nodulares distintas "DNLs" e história natural em pessoas com NF1 com características clínicas e genéticas consideradas de "alto risco" para malignidade.
• Avaliar a relação entre fatores individuais clínicos, genéticos e de imagem que foram sugeridos como fatores de risco para MPNST e a confirmação de aNF/ANNUBP ou MPNST na patologia.