Moniparametristen biomarkkerien kehittäminen pahanlaatuisen muuntumisen ennustamiseksi potilailla, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi

Potilailla, joilla on autosomaalisesti hallitseva geneettinen kasvainalttiusoireyhtymä tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1), on lisääntynyt riski saada sekä hyvän- että pahanlaatuisia kasvaimia koko elämän ajan. Yleisimmät kasvaimet ovat ääreishermotuppikasvaimet (PNST), kuten pleksiformiset neurofibroomat (pNF:t). pNF:t ovat ääreishermon monisoluisia primaarisia kasvaimia, jotka ovat histologisesti hyvänlaatuisia, mutta aiheuttavat usein merkittävää neurologista sairastuvuutta kriittisten hermojen osallistumisen vuoksi. Suurin pelko on kuitenkin pahanlaatuisten perifeeristen hermotuppikasvaimien (MPNST) kehittyminen. MPNST on aggressiivinen, hoidolle vastustuskykyinen sarkooma, jonka 5 vuoden eloonjäämisaste on vain 15-50 %, ja se on NF1-potilaiden, erityisesti alle 50-vuotiaiden, yleisin kuolinsyy. Arviolta 50 %:lle NF1-potilaista kehittyy pNF-soluja ja MPNST:n kehittymisen elinikäinen riski on 8-13 %. Ainoa mahdollinen parannuskeino MPNST:hen on täydellinen resektio leveillä negatiivisilla marginaaleilla. Tämä on mahdollista vain, jos vaurio voidaan määrittää selvästi ja poistaa ilman hengenvaarallista sairastuvuutta. Suurin haaste MPNST:iden ja pNF:ien selkeälle erottamiselle on, että valtaosa MPNST:istä syntyy pNF:ien sisällä. Tämä intiimi assosiaatio vaikeuttaa MPNST:n erottamista kliinisesti, radiologisesti ja patologisesti ympäröivästä hyvänlaatuisesta kudoksesta, mikä johtaa diagnoosin viivästymiseen vasta sen jälkeen, kun oireet (kuten voimakas kipu ja neurologisen toiminnan menetys) ovat ilmaantuneet ja paranemismahdollisuudet ovat vähentyneet huomattavasti tai menetetty. Suuri osa potilaiden, potilaiden läheisten ja terveydenhuollon tarjoajien aikaa, resursseja ja huolia on omistautunut MPNST:n varhaiseen havaitsemiseen suurilla kustannuksilla ja epäselvällä hyödyllä.

MPNST:n olemassa olevat kliiniset tekijät ja kuvantamismarkkerit eivät tunnista tarkasti potilaita, joilla on riski kehittää MPNST:tä tai potilaiden esiastekasvaimia. Eri keskuksista tehdyt retrospektiiviset tutkimukset ovat ehdottaneet useita MPNST:n kehittymiseen liittyviä kliinisiä tekijöitä, mukaan lukien: sisäisten PNST:iden lukumäärä ja tilavuus, ihonalaisten neurofibroomien esiintyminen, nuorempi ikä, kivun esiintyminen, NF1-geenin mikrodeleetio, MPNST:n perhe ja henkilökohtainen historia, ja epätyypillisten neurofibroomien (aNF)/ANNUBP:iden esiintyminen. Mitään NF1-potilailla tutkituista kuvantamisdiagnostiikkatyökaluista ei ole prospektiivisesti arvioitu aNF/ANNUBP:n tunnistamiseksi. Luonnonhistorialliset tutkimukset ja kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin MRI:tä, ovat tunnistaneet nodulaariset kohdevauriot olemassa olevissa pNF:issä tavanomaisessa anatomisessa MRI:ssä mahdollisiksi MPNST:n esiasteleesioksi, jotka voivat edustaa NF/ANNUBP:tä. Nämä vauriot on luotu "erillisiksi nodulaarisiksi vaurioiksi" (DNL) ja kuvattu halkaisijaltaan yli 3 cm:iksi, hyvin rajatuiksi, erillään potilaiden taustakudoksesta (eli ympäröivästä pNF:stä) ja niistä puuttuu hyvänlaatuisille pNF:ille tyypillinen kohdemerkki ( määritellään keskeiseksi hypointensiiviseksi alueeksi T2-painotetuissa kuvissa). Hiljattain tehdyssä 76 histologisesti vahvistetun aNF:n takautuvassa katsauksessa kaikki aNF:t täyttivät DNL-kriteerit magneettikuvauksessa ja 50 56 aNF:sta saatavilla 18F-2-fluori-2-deoksi-D-glukoosifluorodeoksiglukoosin positroniemissiotestaustietokonetomografialla (18F-FDG). PET/CT) osoitti kohonneen standardoidun maksimiottoarvon (SUVmax) (>3,5), mikä tukee hypoteesia, että DNL:t voivat olla kuvantamiskorrelaatti esipahanlaatuisista kasvaimista.

Tutkijat olettavat, että NF1-potilaat, joilla on aNF/ANNUBP, edustavat alaryhmää henkilöitä, joille ei ole vielä kehittynyt syöpää, mutta joilla on suuri riski saada pahanlaatuinen kasvain mahdollisesti lyhyellä aikavälillä. tutkijat olettavat lisäksi, että osa DNL:istä on aNF/ANNUBP:n kuvantamiskorrelaatteja, jotka voidaan karakterisoida kehittyneillä kuvantamistekniikoilla, kuten diffuusiopainotteisella kuvantamisella (DWI) ja 18F-FDG PET/CT:llä. ANNUBP:iden kuvantaminen ja DNL:iden karakterisointi mahdollistavat pahanlaatuisiksi tarkoitetut leesioiden varhaisen diagnosoinnin ja hallinnan, mikä saattaa parantaa merkittävästi tuloksia ihmisillä, joilla on suurin riski MPNST:n kehittymiselle.

Kun määritetään kliinisesti DNL:n esiintyvyys populaatiossa, jolla on korkea riski pahanlaatuisten kasvainten kehittymiselle tulevaisuudessa, DNL:n käyttäytyminen ajan mittaan ja DNL:n moniparametriset kuvantamisominaisuudet mahdollistavat kuvantamismarkkerien luomisen, jotta: (1) voidaan tunnistaa spesifiset leesiot, joilla on suurin riski pahanlaatuisuudelle leesioiden meressä, (2) ymmärtää näiden leesioiden biologinen merkitys ja (3) luoda tietoa optimaalisesta kuvantamismarkkerista näille leesioille, jotta saadaan näyttöön perustuvia ohjeita kuvantamista varten ihmisillä, joilla on NF1-tauti. .

2. Tavoitteet (sisältää kaikki ensisijaiset ja toissijaiset tavoitteet):

• Arvioida erillisten nodulaaristen leesioiden "DNL:t" ja luonnollisen historian esiintyvyyttä, moniparametrisia kuvantamispiirteitä ihmisillä, joilla on NF1-tauti, joilla on kliinisiä ja geneettisiä piirteitä, joiden katsotaan olevan "korkea riski" pahanlaatuisuudelle.
• Arvioida suhdetta yksittäisten kliinisten, geneettisten ja kuvantamistekijöiden välillä, joiden on ehdotettu olevan MPNST:n riskitekijöitä, ja aNF/ANNUBP:n tai MPNST:n vahvistuksen välillä patologiassa.