Multiparametrický vývoj biomarkerů k predikci maligní konverze u pacientů s neurofibromatózou typu 1

U pacientů s autozomálně dominantním genetickým nádorovým predispozičním syndromem neurofibromatóza typu 1 (NF1) je v průběhu života zvýšené riziko vzniku benigních i maligních novotvarů. Nejběžnějšími nádory jsou nádory pochvy periferních nervů (PNST), jako jsou plexiformní neurofibromy (pNF). pNF jsou mnohobuněčné primární nádory periferního nervu, které jsou histologicky benigní, ale často způsobují významnou neurologickou morbiditu v důsledku postižení kritických nervů. Největší obavou je však vznik maligních tumorů pochvy periferního nervu (MPNST). MPNST je agresivní, na léčbu rezistentní sarkom s 5letou mírou přežití pouze 15–50 % a je hlavní příčinou úmrtí u pacientů s NF1, zejména u pacientů mladších 50 let. Odhaduje se, že u 50 % pacientů s NF1 se vyvinou pNF a celoživotní riziko rozvoje MPNST je 8–13 %. Jediným možným vyléčením MPNST je kompletní resekce se širokými negativními okraji. To je možné pouze tehdy, pokud lze lézi jasně definovat a odstranit bez život ohrožující morbidity. Hlavní výzvou k jasnému rozlišení mezi MPNST a pNF je to, že velká většina MPNST vzniká v pNF. Tato intimní asociace ztěžuje klinicky, radiologicky a patologicky odlišit MPNST od okolní benigní tkáně, což vede k opožděné diagnóze, dokud se neobjeví symptomy (jako je silná bolest a ztráta neurologických funkcí) a šance na vyléčení se výrazně sníží nebo ztracený. Velké množství času, zdrojů a starostí pacientů, jejich blízkých a poskytovatelů zdravotní péče je věnováno včasné detekci MPNST s vysokými náklady a nejasným přínosem.

Stávající klinické faktory a zobrazovací markery MPNST přesně neidentifikují pacienty s rizikem rozvoje MPNST nebo prekurzorových nádorů pacientů. Retrospektivní studie z různých center navrhly několik klinických faktorů spojených s rozvojem MPNST, včetně: počtu a objemu vnitřních PNST, přítomnosti subkutánních neurofibromů, mladšího věku, přítomnosti bolesti, mikrodelece genu NF1, rodinné a osobní anamnézy MPNST, a přítomnost atypických neurofibromů (aNF)/ANNUBP. Žádný ze zobrazovacích diagnostických nástrojů studovaných u pacientů s NF1 nebyl prospektivně hodnocen k identifikaci aNF/ANNUBP. Přirozené studie a klinické studie využívající MRI identifikovaly nodulární cílové léze v rámci již existujících pNF na standardní anatomické MRI jako potenciální prekurzorové léze MPNST, které mohou představovat aNF/ANNUBP. Tyto léze byly označeny jako „odlišné nodulární léze“ (DNL) a popsány jako větší než 3 cm v největším průměru, dobře ohraničené, odlišné od pacientovy ležící tkáně (tj. okolní pNF) a postrádající cílové znamení typické pro benigní pNF ( definovaná jako centrální hypointenzivní oblast na T2 vážených snímcích). V nedávném retrospektivním přehledu 76 histologicky potvrzených aNF splnily všechny aNF kritéria pro DNL na MRI a 50 z 56 aNF s dostupnou počítačovou tomografií pro testování pozitronové emise 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glukózy fluorodeoxyglukózy (18F-FDG PET/CT) prokázaly zvýšenou maximální standardizovanou hodnotu vychytávání (SUVmax) (>3,5), což podporuje hypotézu, že DNL mohou být zobrazovacím korelátem premaligních nádorů.

Vyšetřovatelé předpokládají, že pacienti s NF1 s aNF/ANNUBP představují podskupinu jedinců, u kterých se dosud nevyvinula rakovina, ale kteří jsou vystaveni vysokému riziku rozvoje zhoubného nádoru, pravděpodobně v krátkodobém horizontu. vyšetřovatelé dále předpokládají, že podskupina DNL jsou zobrazovací koreláty aNF/ANNUBP, které lze charakterizovat pokročilými zobrazovacími technikami, jako je difúzně vážené zobrazování (DWI) a 18F-FDG PET/CT. Zobrazovací identifikace ANNUBP a charakterizace DNL umožní včasnou diagnostiku a léčbu lézí, které se mohou stát maligními, čímž potenciálně dramaticky zlepší výsledky u lidí s NF1 s nejvyšším rizikem rozvoje MPNST.

Definice prevalence DNL v populaci, která je klinicky vysoce riziková pro budoucí rozvoj malignity, chování DNL v průběhu času a multiparametrické zobrazovací vlastnosti DNL umožní generování zobrazovacích markerů pro: (1) identifikaci specifické léze s nejvyšším rizikem zhoubného bujení v moři lézí, (2) porozumět biologickému významu těchto lézí a (3) vytvořit data o optimálním zobrazovacím markeru pro tyto léze, aby poskytly podklady založené na doporučeních pro zobrazování u lidí s NF1 .

2. Cíle (zahrnují všechny primární a sekundární cíle):

• Vyhodnotit prevalenci, multiparametrické zobrazovací rysy odlišných nodulárních lézí „DNL“ a přirozenou historii u lidí s NF1 s klinickými a genetickými rysy považovanými za „vysoce rizikové“ pro malignitu.
• Posoudit vztah mezi jednotlivými klinickými, genetickými a zobrazovacími faktory, které byly navrženy jako rizikové faktory pro MPNST, a potvrzení aNF/ANNUBP nebo MPNST na patologii.