Multiparametrische Biomarker-Entwicklung zur Vorhersage einer malignen Konversion bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1

Patienten mit dem autosomal dominanten genetischen Tumorprädispositionssyndrom Neurofibromatose Typ 1 (NF1) haben ein erhöhtes Risiko, lebenslang sowohl gutartige als auch bösartige Neubildungen zu entwickeln. Die häufigsten Tumoren sind periphere Nervenscheidentumoren (PNSTs) wie plexiforme Neurofibrome (pNFs). pNFs sind mehrzellige Primärtumoren des peripheren Nervs, die histologisch gutartig sind, aber aufgrund der Beteiligung kritischer Nerven oft eine signifikante neurologische Morbidität verursachen. Die größte Angst gilt jedoch der Entwicklung bösartiger peripherer Nervenscheidentumoren (MPNSTs). MPNST ist ein aggressives, behandlungsresistentes Sarkom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 15-50 % und ist die häufigste Todesursache bei NF1-Patienten, insbesondere bei Patienten unter 50 Jahren. Schätzungsweise 50 % der NF1-Patienten entwickeln pNFs und das lebenslange Risiko, MPNST zu entwickeln, beträgt 8-13 %. Die einzig mögliche Heilung für MPNST ist eine vollständige Resektion mit breiten negativen Rändern. Dies ist nur möglich, wenn die Läsion klar definiert und ohne lebensbedrohliche Morbidität entfernt werden kann. Eine große Herausforderung bei der klaren Unterscheidung zwischen MPNSTs und pNFs besteht darin, dass die überwiegende Mehrheit der MPNSTs innerhalb von pNFs entsteht. Diese enge Assoziation macht es schwierig, MPNST klinisch, radiologisch und pathologisch von umgebendem gutartigem Gewebe zu unterscheiden, was zu einer verzögerten Diagnose führt, bis Symptome (wie starke Schmerzen und Verlust der neurologischen Funktion) aufgetreten sind und die Heilungschance stark verringert ist oder hat verloren. Viel Zeit, Ressourcen und Sorgen seitens der Patienten, der Angehörigen der Patienten und medizinischer Dienstleister werden für die frühzeitige Erkennung von MPNSTs aufgewendet, was zu hohen Kosten und unklarem Nutzen führt.

Vorhandene klinische Faktoren und Bildgebungsmarker von MPNST identifizieren Patienten mit dem Risiko, entweder MPNST oder Vorläufertumoren des Patienten zu entwickeln, nicht genau. Retrospektive Studien aus verschiedenen Zentren haben mehrere klinische Faktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von MPNST nahegelegt, darunter: Anzahl und Volumen innerer PNSTs, Vorhandensein von subkutanen Neurofibromen, jüngeres Alter, Vorhandensein von Schmerzen, Mikrodeletion des NF1-Gens, familiäre und persönliche Vorgeschichte von MPNST, und Vorhandensein atypischer Neurofibrome (aNF)/ANNUBPs. Keines der bei NF1-Patienten untersuchten diagnostischen Bildgebungsverfahren wurde prospektiv zur Identifizierung von aNF/ANNUBP bewertet. Studien zum natürlichen Verlauf und klinische Studien mit MRT haben noduläre Zielläsionen innerhalb vorbestehender pNFs im anatomischen Standard-MRT als potenzielle Vorläuferläsionen für MPNST identifiziert, die aNF/ANNUBP darstellen können. Diese Läsionen wurden als „eindeutige noduläre Läsionen“ (DNLs) bezeichnet und als größer als 3 cm im größten Durchmesser beschrieben, gut abgegrenzt, deutlich vom darunter liegenden Gewebe des Patienten (d. h. dem umgebenden pNF) unterscheidbar und ohne das für gutartige pNF typische Zielzeichen definiert als zentrale hypointense Region auf T2-gewichteten Bildern). In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Überprüfung von 76 histologisch bestätigten aNFs erfüllten alle aNFs die Kriterien für DNLs im MRT und 50 von 56 aNFs mit verfügbarem 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose-Fluordeoxyglucose-Positronenemissionstest Computertomographie (18F-FDG PET/CT) zeigte einen erhöhten maximalen standardisierten Aufnahmewert (SUVmax) (> 3,5), was die Hypothese stützt, dass DNLs das bildgebende Korrelat von prämalignen Tumoren sein könnten.

Die Forscher gehen davon aus, dass NF1-Patienten mit aNF/ANNUBP eine Untergruppe von Personen darstellen, die noch keinen Krebs entwickelt haben, aber ein hohes Risiko haben, möglicherweise kurzfristig eine bösartige Erkrankung zu entwickeln. Die Forscher gehen weiter davon aus, dass eine Untergruppe von DNLs bildgebende Korrelate von aNF/ANNUBP sind, die mit fortschrittlichen Bildgebungsverfahren wie diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI) und 18F-FDG PET/CT charakterisiert werden können. Die bildgebende Identifizierung von ANNUBPs und die Charakterisierung von DNLs wird eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von Läsionen ermöglichen, die dazu bestimmt sind, bösartig zu werden, wodurch die Ergebnisse für Menschen mit NF1 mit dem höchsten Risiko für die Entwicklung von MPNST möglicherweise dramatisch verbessert werden.

Die Definition der Prävalenz von DNL in einer Population, die klinisch ein hohes Risiko für die zukünftige Entwicklung von Malignität aufweist, das Verhalten von DNLs im Laufe der Zeit und die multiparametrischen Bildgebungsmerkmale von DNLs werden die Generierung von Bildgebungsmarkern ermöglichen, um: (1) die spezifische Läsionen mit dem höchsten Malignitätsrisiko in einem Meer von Läsionen, (2) die biologische Bedeutung dieser Läsionen verstehen und (3) die Daten über den optimalen Bildgebungsmarker für diese Läsionen erstellen, um evidenzbasierte Richtlinien für die Bildgebung bei Menschen mit NF1 zu informieren .

2. Ziele (einschließlich aller primären und sekundären Ziele):

• Bewertung der Prävalenz, multiparametrischer Bildgebungsmerkmale verschiedener nodulärer Läsionen „DNLs“ und des natürlichen Verlaufs bei Menschen mit NF1 mit klinischen und genetischen Merkmalen, die als „Hochrisiko“ für Malignität gelten.
• Bewertung der Beziehung zwischen einzelnen klinischen, genetischen und bildgebenden Faktoren, die als Risikofaktoren für MPNST vorgeschlagen wurden, und der Bestätigung von aNF/ANNUBP oder MPNST in Bezug auf die Pathologie.