开发多参数生物标志物以预测 1 型神经纤维瘤病患者的恶性转化

患有常染色体显性遗传肿瘤易感综合征 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 的患者一生中发生良性和恶性肿瘤的风险增加。 最常见的肿瘤是周围神经鞘瘤 (PNST)，例如丛状神经纤维瘤 (pNF)。 pNF 是周围神经的多细胞原发性肿瘤，在组织学上是良性的，但由于关键神经的受累常常导致显着的神经系统发病率。 然而，最大的恐惧是恶性周围神经鞘瘤（MPNSTs）的发展。 MPNST 是一种侵袭性、治疗耐药的肉瘤，5 年生存率仅为 15-50%，是 NF1 患者死亡的主要原因，尤其是 50 岁以下的患者。 估计有 50% 的 NF1 患者会发展为 pNF，而发展为 MPNST 的终生风险为 8-13%。 MPNST 唯一可能的治愈方法是完全切除且负切缘较宽。 这只有在病变可以明确界定和切除而不会危及生命的情况下才可行。 明确区分 MPNST 和 pNF 的一个主要挑战是绝大多数 MPNST 出现在 pNF 中。 这种密切关联使得很难在临床、放射学和病理学上将 MPNST 与周围的良性组织区分开来，从而导致延迟诊断，直到出现症状（如剧烈疼痛和神经功能丧失）并且治愈的机会大大减少或丢失的。 患者、患者的亲人和医疗提供者投入了大量的时间、资源和担忧，以巨大的代价和不明确的收益致力于早期检测 MPNST。

MPNST 的现有临床因素和影像学标志物不能准确识别有发展 MPNST 风险的患者或患者的前体肿瘤。 来自各个中心的回顾性研究表明，与 MPNST 的发展相关的几个临床因素包括：内部 PNST 的数量和体积、皮下神经纤维瘤的存在、年龄较小、疼痛的存在、NF1 基因的微缺失、MPNST 的家族史和个人史，和非典型神经纤维瘤 (aNF)/ANNUBPs 的存在。 在 NF1 患者中研究的影像诊断工具均未进行前瞻性评估以确定 aNF/ANNUBP。 使用 MRI 的自然历史研究和临床试验已将标准解剖 MRI 上预先存在的 pNF 内的结节性靶病变确定为 MPNST 的潜在前驱病变，可能代表 aNF/ANNUBP。 这些病变被称为“明显的结节性病变”（DNLs），被描述为最大直径大于 3 厘米，界限清楚，与患者的底层组织（即周围的 pNF）不同，并且缺乏典型的良性 pNFs 的目标标志（定义为 T2 加权图像上的中央低信号区域）。 在最近对 76 个经组织学证实的 aNF 的回顾性审查中，所有 aNF 都符合 MRI 上 DNL 的标准，并且 56 个 aNF 中的 50 个具有可用的 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 氟脱氧葡萄糖正电子发射测试计算机断层扫描 (18F-FDG) PET/CT) 显示最大标准化摄取值 (SUVmax) 升高 (>3.5)，支持 DNL 可能是癌前肿瘤的影像相关性的假设。

研究人员假设，患有 aNF/ANNUBP 的 NF1 患者代表尚未发展为癌症但可能在短期内发展为恶性肿瘤的高风险个体的一个子集。 研究人员进一步假设 DNL 的一个子集是 aNF/ANNUBP 的成像相关性，可以使用扩散加权成像 (DWI) 和 18F-FDG PET/CT 等先进成像技术进行表征。 ANNUBPs 的成像识别和 DNLs 的表征将使注定会变成恶性的病变的早期诊断和管理成为可能，从而有可能显着改善 NF1 患者发展为 MPNST 的风险最高的结果。

在临床上将 DNL 在人群中的患病率定义为未来发展为恶性肿瘤的高风险、DNL 随时间的行为以及 DNL 的多参数成像特征将允许生成成像标记以：(1) 识别大量病变中恶性风险最高的特定病变，(2) 了解这些病变的生物学意义，以及 (3) 创建关于这些病变的最佳成像标记的数据，为 NF1 患者的成像提供循证指南.

2. 目标（包括所有主要和次要目标）：

• 评估具有临床和遗传特征被认为是恶性肿瘤“高风险”的 NF1 患者的明显结节性病变“DNL”的患病率、多参数成像特征和自然史。
• 评估被认为是 MPNST 危险因素的个体临床、遗传和影像学因素与 aNF/ANNUBP 或 MPNST 在病理学上的确认之间的关系。