Ontwikkeling van multiparametrische biomarkers om maligne conversie te voorspellen bij patiënten met neurofibromatose type 1

Patiënten met het autosomaal dominant genetisch tumorpredispositiesyndroom neurofibromatose type 1 (NF1) hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van zowel goedaardige als kwaadaardige neoplasmata gedurende hun hele leven. De meest voorkomende tumoren zijn perifere zenuwschedetumoren (PNST's) zoals plexiforme neurofibromen (pNF's). pNF's zijn meercellige primaire tumoren van de perifere zenuw die histologisch goedaardig zijn maar vaak aanzienlijke neurologische morbiditeit veroorzaken als gevolg van betrokkenheid van kritieke zenuwen. De grootste angst is echter de ontwikkeling van kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren (MPNST's). MPNST is een agressief, therapieresistent sarcoom met een 5-jaarsoverleving van slechts 15-50% en is de belangrijkste doodsoorzaak bij NF1-patiënten, vooral bij patiënten jonger dan 50 jaar. Naar schatting 50% van de NF1-patiënten ontwikkelt pNF's en het levenslange risico op het ontwikkelen van MPNST is 8-13%. De enige mogelijke remedie voor MPNST is volledige resectie met brede negatieve marges. Dit is alleen mogelijk als de laesie duidelijk kan worden gedefinieerd en verwijderd zonder levensbedreigende morbiditeit. Een grote uitdaging om duidelijk onderscheid te maken tussen MPNST's en pNF's is dat de overgrote meerderheid van MPNST's binnen pNF's ontstaat. Deze intieme associatie maakt het moeilijk om MPNST klinisch, radiologisch en pathologisch te onderscheiden van omringend goedaardig weefsel, wat leidt tot een uitgestelde diagnose tot nadat symptomen (zoals ernstige pijn en verlies van neurologische functie) zijn opgetreden en de kans op genezing sterk is verminderd of verloren. Veel tijd, middelen en zorg van patiënten, de dierbaren van patiënten en medische zorgverleners wordt besteed aan het vroegtijdig opsporen van MPNST's tegen hoge kosten en onduidelijk voordeel.

Bestaande klinische factoren en beeldvormingsmarkers van MPNST identificeren niet nauwkeurig patiënten die het risico lopen om MPNST of de voorlopertumoren van de patiënt te ontwikkelen. Retrospectieve studies uit verschillende centra hebben verschillende klinische factoren gesuggereerd die verband houden met de ontwikkeling van MPNST, waaronder: aantal en volume van interne PNST's, aanwezigheid van subcutane neurofibromen, jongere leeftijd, aanwezigheid van pijn, microdeletie van het NF1-gen, familie- en persoonlijke voorgeschiedenis van MPNST, en aanwezigheid van atypische neurofibromen (aNF)/ANNUBP's. Geen van de beeldvormende diagnostische hulpmiddelen die bij NF1-patiënten zijn bestudeerd, zijn prospectief beoordeeld om aNF/ANNUBP te identificeren. Natuurlijke historiestudies en klinische onderzoeken met behulp van MRI hebben nodulaire doellaesies binnen reeds bestaande pNF's op standaard anatomische MRI geïdentificeerd als potentiële voorloperlaesies voor MPNST die een NF/ANNUBP kunnen vertegenwoordigen. Deze laesies zijn "aparte nodulaire laesies" (DNL's) genoemd en beschreven als groter dan 3 cm in grootste diameter, goed afgebakend, onderscheiden van het onderliggende weefsel van de patiënt (dwz de omringende pNF), en zonder het doelwitteken dat kenmerkend is voor goedaardige pNF's ( gedefinieerd als een centraal hypo-intens gebied op T2-gewogen beelden). In een recente retrospectieve beoordeling van 76 histologisch bevestigde aNF's voldeden alle aNF's aan de criteria voor DNL's op MRI en 50 van de 56 aNF's met beschikbare 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose positronemissietest computertomografie (18F-FDG PET/CT) vertoonde een verhoogde maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVmax) (>3,5), wat de hypothese ondersteunt dat DNL's de beeldvormingscorrelatie kunnen zijn van premaligne tumoren.

De onderzoekers veronderstellen dat NF1-patiënten met een NF/ANNUBP een subgroep vertegenwoordigen van personen die nog geen kanker hebben ontwikkeld, maar die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van een maligniteit, mogelijk op korte termijn. de onderzoekers veronderstellen verder dat een subset van DNL's beeldvormingscorrelaten zijn van aNF/ANNUBP die kunnen worden gekarakteriseerd met geavanceerde beeldvormingstechnieken zoals Diffusion weighted imaging (DWI) en 18F-FDG PET/CT. Beeldvorming van de identificatie van ANNUBP's en karakterisering van DNL's zal een vroege diagnose en behandeling mogelijk maken van laesies die voorbestemd zijn om kwaadaardig te worden, waardoor de resultaten voor mensen met NF1 met het hoogste risico op de ontwikkeling van MPNST mogelijk drastisch verbeteren.

Het definiëren van de prevalentie van DNL in een populatie die klinisch een hoog risico loopt op de toekomstige ontwikkeling van maligniteit, het gedrag van DNL's in de loop van de tijd en de multiparametrische beeldvormingskenmerken van DNL's zal het genereren van beeldvormingsmarkers mogelijk maken om: (1) de specifieke laesies met het hoogste risico op maligniteit in een zee van laesies, (2) de biologische betekenis van deze laesies begrijpen en, (3) de gegevens creëren over de optimale beeldvormingsmarker voor deze laesies om evidence-based richtlijnen voor beeldvorming bij mensen met NF1 te ondersteunen .

2. Doelstellingen (vermeld alle primaire en secundaire doelstellingen):

• Om de prevalentie te evalueren, multiparametrische beeldvormingskenmerken van verschillende nodulaire laesies "DNL's" en natuurlijke geschiedenis bij mensen met NF1 met klinische en genetische kenmerken die als "hoog risico" voor maligniteit worden beschouwd.
• De relatie beoordelen tussen individuele klinische, genetische en beeldvormingsfactoren waarvan is gesuggereerd dat ze risicofactoren zijn voor MPNST en de bevestiging van aNF/ANNUBP of MPNST op pathologie.