Multiparametrisk biomarkørutvikling for å forutsi ondartet konvertering hos pasienter med nevrofibromatose type 1

Pasienter med autosomalt dominant genetisk tumorpredisposisjonssyndrom nevrofibromatose type 1 (NF1) har økt risiko for å utvikle både benigne og ondartede neoplasmer gjennom livet. De vanligste svulstene er svulster i perifere nerveskjede (PNSTs) som plexiform neurofibromas (pNFs). pNF-er er multicellulære primære svulster i den perifere nerven som er histologisk godartede, men som ofte forårsaker betydelig nevrologisk sykelighet på grunn av involvering av kritiske nerver. Den største frykten er imidlertid utviklingen av ondartede svulster i perifer nerveskjede (MPNST). MPNST er et aggressivt, behandlingsresistent sarkom med en 5-års overlevelsesrate på bare 15-50 % og er den ledende dødsårsaken hos NF1-pasienter, spesielt hos de under 50 år. Anslagsvis 50 % av NF1-pasienter utvikler pNF og livstidsrisikoen for å utvikle MPNST er 8-13 %. Den eneste mulige kuren for MPNST er fullstendig reseksjon med brede negative marginer. Dette er bare mulig hvis lesjonen kan defineres klart og fjernes uten livstruende sykelighet. En stor utfordring for å tydelig skille mellom MPNST-er og pNF-er er at det store flertallet av MPNST-er oppstår innenfor pNF-er. Denne intime assosiasjonen gjør det vanskelig å skille MPNST klinisk, radiologisk og patologisk fra omgivende godartet vev, og fører dermed til forsinket diagnose til etter at symptomer (som alvorlig smerte og tap av nevrologisk funksjon) har oppstått og sjansen for helbredelse er sterkt redusert eller tapt. Mye tid, ressurser og bekymring fra pasienter, pasientens kjære og medisinske leverandører er dedikert til å oppdage MPNST-er tidlig med store kostnader og uklare fordeler.

Eksisterende kliniske faktorer og bildedannende markører for MPNST identifiserer ikke nøyaktig pasienter med risiko for å utvikle enten MPNST eller pasientens forløpertumorer. Retrospektive studier fra forskjellige sentre har antydet flere kliniske faktorer assosiert med utviklingen av MPNST inkludert: antall og volum av interne PNSTer, tilstedeværelse av subkutane nevrofibromer, yngre alder, tilstedeværelse av smerte, mikrodelesjon av NF1-genet, familie og personlig historie av MPNST, og tilstedeværelse av atypiske nevrofibromer (aNF)/ANNUBP. Ingen av de bildediagnostiske verktøyene som ble studert hos NF1-pasienter har blitt prospektivt vurdert for å identifisere aNF/ANNUBP. Naturhistoriske studier og kliniske studier ved bruk av MR har identifisert nodulære mållesjoner innenfor eksisterende pNF-er på standard anatomisk MR som potensielle forløperlesjoner til MPNST som kan representere aNF/ANNUBP. Disse lesjonene har blitt laget "distinkte nodulære lesjoner" (DNL) og beskrevet som større enn 3 cm i største diameter, godt avgrenset, forskjellig fra pasientens underliggende vev (dvs. det omkringliggende pNF), og mangler måltegnet som er typisk for godartede pNFer ( definert som en sentral hypointens region på T2-vektede bilder). I en nylig retrospektiv gjennomgang av 76 histologisk bekreftede aNF-er, oppfylte alle aNF-er kriteriene for DNL-er på MR og 50 av 56 aNF-er med tilgjengelig 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukosefluorodeoksyglukose positronemisjonstesting datatomografi (18F-FDG) PET/CT) viste forhøyet maksimal standardisert opptaksverdi (SUVmax) (>3,5), og støttet hypotesen om at DNL kan være bildekorrelaten til pre-maligne svulster.

Etterforskerne antar at NF1-pasienter med aNF/ANNUBP representerer en undergruppe av individer som ikke har utviklet kreft ennå, men som har høy risiko for å utvikle en malignitet, muligens på kort sikt. etterforskerne antar videre at en undergruppe av DNL-er er avbildningskorrelater av aNF/ANNUBP som kan karakteriseres med avanserte avbildningsteknikker som diffusjonsvektet bildebehandling (DWI) og 18F-FDG PET/CT. Bildeidentifikasjon av ANNUBP-er og karakterisering av DNL-er vil muliggjøre tidlig diagnose og behandling av lesjoner som er bestemt til å bli ondartede, og dermed potensielt dramatisk forbedre resultatene for personer med NF1 med høyest risiko for utvikling av MPNST.

Å definere prevalensen av DNL i en populasjon klinisk for å ha høy risiko for fremtidig utvikling av malignitet, oppførselen til DNL-er over tid og de multiparametriske avbildningsfunksjonene til DNL-er vil tillate generering av avbildningsmarkører for å: (1) identifisere spesifikke lesjoner med høyest risiko for malignitet i et hav av lesjoner, (2) forstå den biologiske betydningen av disse lesjonene og, (3) lage dataene om den optimale avbildningsmarkøren for disse lesjonene for å informere bevisbaserte retningslinjer for bildediagnostikk hos personer med NF1 .

2. Mål (inkluderer alle primære og sekundære mål):

• For å evaluere prevalensen, multiparametriske bildefunksjoner av distinkte nodulære lesjoner "DNLs" og naturhistorie hos personer med NF1 med kliniske og genetiske egenskaper som anses som "høyrisiko" for malignitet.
• For å vurdere forholdet mellom individuelle kliniske, genetiske og bildedannende faktorer som har blitt foreslått å være risikofaktorer for MPNST og bekreftelse av aNF/ANNUBP eller MPNST på patologi.