Desarrollo de biomarcadores multiparamétricos para predecir la conversión maligna en pacientes con neurofibromatosis tipo 1

Los pacientes con el síndrome de predisposición tumoral genético autosómico dominante neurofibromatosis tipo 1 (NF1) tienen un mayor riesgo de desarrollar neoplasias tanto benignas como malignas a lo largo de la vida. Los tumores más comunes son los tumores de la vaina de los nervios periféricos (PNST), como los neurofibromas plexiformes (pNF). Los pNF son tumores primarios multicelulares del nervio periférico que son histológicamente benignos pero que a menudo causan una morbilidad neurológica significativa debido a la participación de nervios críticos. Sin embargo, el mayor temor es el desarrollo de tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST). MPNST es un sarcoma agresivo y resistente al tratamiento con una tasa de supervivencia a 5 años de solo 15-50 % y es la principal causa de muerte en pacientes con NF1, especialmente en los menores de 50 años. Se estima que el 50 % de los pacientes con NF1 desarrollan pNF y el riesgo de por vida de desarrollar MPNST es del 8 al 13 %. La única cura posible para MPNST es la resección completa con amplios márgenes negativos. Esto solo es factible si la lesión puede definirse claramente y extirparse sin morbilidad potencialmente mortal. Un desafío importante para diferenciar claramente entre MPNST y pNF es que la gran mayoría de MPNST surgen dentro de pNF. Esta asociación íntima hace que sea difícil distinguir clínica, radiológica y patológicamente el MPNST del tejido benigno circundante, lo que conduce a un diagnóstico tardío hasta después de que hayan aparecido los síntomas (como dolor intenso y pérdida de la función neurológica) y la probabilidad de curación haya disminuido considerablemente o perdió. Una gran cantidad de tiempo, recursos y preocupaciones de los pacientes, los seres queridos de los pacientes y los proveedores médicos se dedican a la detección temprana de MPNST a un gran costo y un beneficio poco claro.

Los factores clínicos existentes y los marcadores de imágenes de MPNST no identifican con precisión a los pacientes en riesgo de desarrollar MPNST o los tumores precursores de los pacientes. Los estudios retrospectivos de varios centros han sugerido varios factores clínicos asociados con el desarrollo de MPNST, que incluyen: número y volumen de PNST internos, presencia de neurofibromas subcutáneos, edad más joven, presencia de dolor, microdeleción del gen NF1, antecedentes familiares y personales de MPNST, y presencia de neurofibromas atípicos (aNF)/ANNUBPs. Ninguna de las herramientas de diagnóstico por imágenes estudiadas en pacientes con NF1 ha sido evaluada prospectivamente para identificar aNF/ANNUBP. Los estudios de historia natural y los ensayos clínicos que utilizan MRI han identificado lesiones nodulares diana dentro de pNF preexistentes en MRI anatómica estándar como posibles lesiones precursoras de MPNST que pueden representar aNF/ANNUBP. Estas lesiones se han acuñado como "lesiones nodulares distintas" (LDN) y se describen como mayores de 3 cm de diámetro mayor, bien delimitadas, distintas del tejido subyacente del paciente (es decir, el pNF circundante) y que carecen del signo diana típico de los pNF benignos ( definida como una región central hipointensa en imágenes potenciadas en T2). En una revisión retrospectiva reciente de 76 aNF histológicamente confirmados, todos los aNF cumplieron con los criterios para DNL en MRI y 50 de 56 aNF con 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa fluorodesoxiglucosa disponible tomografía computarizada de prueba de emisión de positrones (18F-FDG PET/CT) demostró un valor de captación estandarizado máximo elevado (SUVmax) (> 3,5), lo que respalda la hipótesis de que los DNL pueden ser el correlato de imagen de los tumores premalignos.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes con NF1 con aNF/ANNUBP representan un subconjunto de personas que aún no han desarrollado cáncer pero que tienen un alto riesgo de desarrollar una neoplasia maligna, posiblemente a corto plazo. los investigadores plantean además la hipótesis de que un subconjunto de DNL son correlatos de imágenes de aNF/ANNUBP que se pueden caracterizar con técnicas de imágenes avanzadas como imágenes ponderadas por difusión (DWI) y 18F-FDG PET/CT. La identificación por imágenes de los ANNUBP y la caracterización de los DNL permitirán el diagnóstico y el tratamiento tempranos de las lesiones destinadas a volverse malignas, lo que podría mejorar drásticamente los resultados para las personas con NF1 con mayor riesgo de desarrollar MPNST.

Definir clínicamente la prevalencia de DNL en una población de alto riesgo de desarrollo futuro de malignidad, el comportamiento de DNL a lo largo del tiempo y las características de imágenes multiparamétricas de DNL permitirán la generación de marcadores de imágenes para: (1) identificar el lesiones específicas con mayor riesgo de malignidad en un mar de lesiones, (2) comprender la importancia biológica de estas lesiones y (3) crear los datos sobre el marcador de imágenes óptimo para estas lesiones para informar las pautas basadas en evidencia para imágenes en personas con NF1 .

2. Objetivos (incluir todos los objetivos primarios y secundarios):

• Evaluar la prevalencia, las características de imágenes multiparamétricas de distintas lesiones nodulares "DNL" y la historia natural en personas con NF1 con características clínicas y genéticas consideradas de "alto riesgo" de malignidad.
• Evaluar la relación entre los factores clínicos, genéticos y de imagen individuales que se han sugerido como factores de riesgo para MPNST y la confirmación de aNF/ANNUBP o MPNST en patología.