Rozwój wieloparametrycznych biomarkerów w celu przewidywania konwersji złośliwej u pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1

Pacjenci z autosomalnie dominującym genetycznym zespołem predyspozycji do nowotworów neurofibromatozą typu 1 (NF1) mają zwiększone ryzyko rozwoju zarówno łagodnych, jak i złośliwych nowotworów przez całe życie. Najczęstszymi nowotworami są nowotwory osłonek nerwów obwodowych (PNST), takie jak nerwiakowłókniaki splotowate (pNF). pNF to wielokomórkowe guzy pierwotne nerwów obwodowych, które są histologicznie łagodne, ale często powodują znaczną chorobowość neurologiczną z powodu zajęcia nerwów krytycznych. Jednak największą obawą jest rozwój złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (MPNST). MPNST jest agresywnym, opornym na leczenie mięsakiem o 5-letnim wskaźniku przeżycia wynoszącym zaledwie 15-50% i jest główną przyczyną zgonów pacjentów z NF1, zwłaszcza w wieku poniżej 50 lat. Szacuje się, że u 50% pacjentów z NF1 rozwijają się pNF, a ryzyko rozwoju MPNST w ciągu całego życia wynosi 8-13%. Jedynym możliwym lekarstwem na MPNST jest całkowita resekcja z szerokim ujemnym marginesem. Jest to wykonalne tylko wtedy, gdy zmianę można wyraźnie zdefiniować i usunąć bez zagrażających życiu powikłań. Głównym wyzwaniem dla wyraźnego rozróżnienia MPNST i pNF jest to, że zdecydowana większość MPNST powstaje w obrębie pNF. To ścisłe powiązanie utrudnia kliniczne, radiologiczne i patologiczne odróżnienie MPNST od otaczających łagodnych tkanek, co prowadzi do opóźnienia rozpoznania do czasu pojawienia się objawów (takich jak silny ból i utrata funkcji neurologicznych) i szansa na wyleczenie jest znacznie zmniejszona lub Stracony. Wiele czasu, środków i zmartwień ze strony pacjentów, ich bliskich i dostawców usług medycznych poświęca się na wczesne wykrywanie MPNST przy dużych kosztach i niejasnych korzyściach.

Istniejące czynniki kliniczne i markery obrazowe MPNST nie umożliwiają dokładnej identyfikacji pacjentów z ryzykiem rozwoju MPNST lub pacjentów z nowotworami prekursorowymi. Retrospektywne badania z różnych ośrodków sugerują kilka czynników klinicznych związanych z rozwojem MPNST, w tym: liczbę i objętość wewnętrznych PNST, obecność nerwiakowłókniaków podskórnych, młodszy wiek, obecność bólu, mikrodelecję genu NF1, rodzinną i osobistą historię MPNST, oraz obecność atypowych nerwiakowłókniaków (aNF)/ANNUBP. Żadne z obrazowych narzędzi diagnostycznych badanych u pacjentów z NF1 nie zostało ocenione prospektywnie w celu identyfikacji aNF/ANNUBP. Badania historii naturalnej i próby kliniczne z użyciem MRI zidentyfikowały docelowe zmiany guzkowe w istniejących wcześniej pNF w standardowym anatomicznym MRI jako potencjalne zmiany prekursorowe MPNST, które mogą reprezentować aNF / ANNUBP. Zmiany te zostały nazwane „wyraźnymi zmianami guzkowymi” (DNL) i opisane jako większe niż 3 cm w największej średnicy, dobrze odgraniczone, różniące się od tkanki leżącej u pacjenta (tj. otaczającego pNF) i pozbawione znaku docelowego typowego dla łagodnych pNF ( zdefiniowany jako centralny region hipointensywny na obrazach T2-zależnych). W niedawnym retrospektywnym przeglądzie 76 histologicznie potwierdzonych aNF, wszystkie aNF spełniały kryteria DNL w MRI i 50 z 56 aNF z dostępnym tomografem emisyjnym 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukozy fluorodeoksyglukozy pozytronowej tomografii emisyjnej (18F-FDG PET/CT) wykazało podwyższoną maksymalną standaryzowaną wartość wychwytu (SUVmax) (>3,5), potwierdzając hipotezę, że DNL mogą być obrazowym korelatem guzów przednowotworowych.

Badacze stawiają hipotezę, że pacjenci z NF1 z aNF/ANNUBP stanowią podgrupę osób, u których jeszcze nie rozwinął się rak, ale u których występuje wysokie ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego, prawdopodobnie w krótkim okresie. badacze wysuwają ponadto hipotezę, że podzbiór DNL to obrazowe korelaty aNF/ANNUBP, które można scharakteryzować za pomocą zaawansowanych technik obrazowania, takich jak obrazowanie ważone dyfuzją (DWI) i 18F-FDG PET/CT. Obrazowa identyfikacja ANNUBP i charakterystyka DNL umożliwi wczesną diagnozę i leczenie zmian, które mają stać się złośliwe, potencjalnie radykalnie poprawiając wyniki dla osób z NF1 o najwyższym ryzyku rozwoju MPNST.

Kliniczne określenie częstości występowania DNL w populacji obarczonej wysokim ryzykiem rozwoju nowotworu złośliwego w przyszłości, zachowanie DNL w czasie oraz wieloparametryczne cechy obrazowania DNL umożliwią generowanie markerów obrazowania w celu: (1) zidentyfikowania określonych zmian chorobowych o najwyższym ryzyku złośliwości w morzu zmian chorobowych, (2) zrozumieć biologiczne znaczenie tych zmian chorobowych i (3) stworzyć dane dotyczące optymalnego markera obrazowania tych zmian, aby uzyskać oparte na dowodach wytyczne dotyczące obrazowania u osób z NF1 .

2. Cele (w tym wszystkie cele główne i drugorzędne):

• Aby ocenić częstość występowania, wieloparametryczne cechy obrazowania różnych zmian guzkowych „DNL” i historii naturalnej u osób z NF1 z cechami klinicznymi i genetycznymi uznanymi za „wysokie ryzyko” nowotworu.
• Ocena związku między poszczególnymi czynnikami klinicznymi, genetycznymi i obrazowymi, które zostały uznane za czynniki ryzyka MPNST, a potwierdzeniem aNF/ANNUBP lub MPNST w patologii.