Sviluppo di biomarcatori multiparametrici per predire la conversione maligna in pazienti con neurofibromatosi di tipo 1

I pazienti con sindrome da predisposizione genetica autosomica dominante al tumore neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) hanno un aumentato rischio di sviluppare neoplasie sia benigne che maligne per tutta la vita. I tumori più comuni sono i tumori della guaina dei nervi periferici (PNST) come i neurofibromi plessiformi (pNF). I pNF sono tumori primari multicellulari del nervo periferico che sono istologicamente benigni ma spesso causano una significativa morbilità neurologica a causa del coinvolgimento dei nervi critici. Tuttavia, la paura più grande è lo sviluppo di tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST). L'MPNST è un sarcoma aggressivo e resistente al trattamento con un tasso di sopravvivenza a 5 anni di solo il 15-50% ed è la principale causa di morte nei pazienti con NF1, specialmente in quelli sotto i 50 anni di età. Si stima che il 50% dei pazienti con NF1 sviluppi pNF e il rischio di sviluppare MPNST nel corso della vita è dell'8-13%. L'unica cura possibile per MPNST è la resezione completa con ampi margini negativi. Ciò è fattibile solo se la lesione può essere chiaramente definita e rimossa senza morbilità potenzialmente letale. Una delle principali sfide per distinguere chiaramente tra MPNST e pNF è che la stragrande maggioranza degli MPNST si verifica all'interno dei pNF. Questa intima associazione rende difficile distinguere l'MPNST clinicamente, radiologicamente e patologicamente dal tessuto benigno circostante, portando così a una diagnosi ritardata fino a quando i sintomi (come dolore intenso e perdita della funzione neurologica) sono emersi e la possibilità di cura è notevolmente ridotta o perso. Una grande quantità di tempo, risorse e preoccupazioni da parte dei pazienti, dei loro cari e degli operatori sanitari è dedicata alla rilevazione precoce degli MPNST con grandi spese e benefici poco chiari.

I fattori clinici esistenti e i marcatori di imaging di MPNST non identificano accuratamente i pazienti a rischio di sviluppare MPNST o tumori precursori dei pazienti. Studi retrospettivi di vari centri hanno suggerito diversi fattori clinici associati allo sviluppo di MPNST tra cui: numero e volume di PNST interni, presenza di neurofibromi sottocutanei, età più giovane, presenza di dolore, microdelezione del gene NF1, storia familiare e personale di MPNST, e presenza di neurofibromi atipici (aNF)/ANNUBP. Nessuno degli strumenti diagnostici di imaging studiati nei pazienti con NF1 è stato valutato in modo prospettico per identificare aNF/ANNUBP. Gli studi di storia naturale e gli studi clinici che utilizzano la risonanza magnetica hanno identificato le lesioni bersaglio nodulari all'interno di pNF preesistenti sulla risonanza magnetica anatomica standard come potenziali lesioni precursori dell'MPNST che possono rappresentare un NF / ANNUBP. Queste lesioni sono state denominate "lesioni nodulari distinte" (DNL) e descritte come maggiori di 3 cm di diametro maggiore, ben delimitate, distinte dal tessuto sottostante del paziente (cioè il pNF circostante) e prive del segno bersaglio tipico dei pNF benigni ( definita come una regione ipointense centrale su immagini pesate in T2). In una recente revisione retrospettiva di 76 aNF confermati istologicamente, tutti gli aNF soddisfacevano i criteri per DNL su MRI e 50 su 56 aNF con tomografia computerizzata disponibile per test di emissione di positroni di 18F-2-fluoro-2-deossi-D-glucosio fluorodesossiglucosio (18F-FDG PET/TC) hanno dimostrato un elevato valore massimo di assorbimento standardizzato (SUVmax) (>3,5), a sostegno dell'ipotesi che i DNL possano essere il correlato di imaging dei tumori pre-maligni.

I ricercatori ipotizzano che i pazienti NF1 con aNF/ANNUBP rappresentino un sottogruppo di individui che non hanno ancora sviluppato il cancro ma che sono ad alto rischio di sviluppare un tumore maligno, possibilmente a breve termine. i ricercatori ipotizzano inoltre che un sottoinsieme di DNL siano correlati di imaging di aNF/ANNUBP che possono essere caratterizzati con tecniche di imaging avanzate come l'imaging pesato in diffusione (DWI) e 18F-FDG PET/CT. L'identificazione per immagini degli ANNUBP e la caratterizzazione dei DNL consentiranno la diagnosi precoce e la gestione delle lesioni destinate a diventare maligne, migliorando così potenzialmente in modo significativo i risultati per le persone con NF1 a più alto rischio di sviluppo di MPNST.

Definire clinicamente la prevalenza di DNL in una popolazione ad alto rischio per lo sviluppo futuro di tumori maligni, il comportamento dei DNL nel tempo e le caratteristiche di imaging multiparametrico dei DNL consentirà la generazione di marcatori di imaging per: (1) identificare il lesioni specifiche a più alto rischio di malignità in un mare di lesioni, (2) comprendere il significato biologico di queste lesioni e, (3) creare i dati sul marker di imaging ottimale per queste lesioni per informare le linee guida basate sull'evidenza per l'imaging nelle persone con NF1 .

2. Obiettivi (includere tutti gli obiettivi primari e secondari):

• Per valutare la prevalenza, le caratteristiche di imaging multiparametrico di lesioni nodulari distinte "DNL" e la storia naturale nelle persone con NF1 con caratteristiche cliniche e genetiche ritenute "ad alto rischio" di malignità.
• Valutare la relazione tra i singoli fattori clinici, genetici e di imaging che sono stati suggeriti come fattori di rischio per MPNST e la conferma di aNF/ANNUBP o MPNST sulla patologia.