Niveauer af cirkulerende tumor-DNA som en forudsigelig markør for tidlig skift i behandling for patienter med metastatisk (stadie IV) brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder i alderen ≥ 18 år.
2. Patienter med en diagnose af østrogenreceptorpositiv (ER+), human epidermal vækstfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) metastatisk (stadie IV) brystkræft. Positivitetsstatus er defineret som >10 % farvning for ER og immunhistokemi (IHC) 0+ eller IHC 1 eller 2+ farvning for human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER 2) og fluorescens in situ hybridisering (FISH) negativ med standard patologisk farvning metoder.
3. Arkiveret tumorvæv tilgængeligt.
4. Kvinder og mænd med påvist lokoregionalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom adenokarcinom i brystet, der ikke er modtagelige for helbredende terapi. Bemærk: Patienter, der får tilbagefald, mens de er på adjuverende tamoxifen eller AI, er kvalificerede til denne undersøgelse.
5. Ingen tidligere systemisk anticancerterapi for metastatisk eller fremskreden sygdom (kemoterapi målrettet terapi eller ET). Bemærk: forudgående initiering af luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonist eller knoglestyrede midler er dog tilladt.
6. Ingen visceral krise. Visceral krise er defineret som fremskreden, symptomatisk, visceral spredning, der er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt, og som kræver kemoterapi.

7. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmatologisk

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 celler/mm³
     • Blodplader ≥100.000 celler/mm³
     • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

   • Renal

     • Serumkreatinin eller Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller CrCl ≥ 40 mL/min. CrCl skal beregnes efter institutionel standard.

   • Hepatisk

     • Serum total bilirubin < 1,0 ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) og alanintransaminase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT)). Aminotransferase (AST og ALAT) ≤ 2,5 x ULN eller 5 X ULN for patienter med levermetastaser
     • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
8. Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST V.1.1) eller ikke-målbar sygdom, der er evaluerbar.
9. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 eller 1.
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
11. Forventet levetid >3 måneder

12. Postmenopausale kvinder. Menopausale patienter eller patienter med undertrykt ovariefunktion er defineret som følger:

    • Kvinder med bilateral oophorektomi
    • Postmenopausale kvinder, som defineret af et af følgende kriterier:
    • Alder 60 eller derover
    • Alder 50-59 år og opfylder følgende kriterium:
    • Amenoré i ≥12 måneder og follikelstimulerende hormon- og østradiolniveauer inden for det postmenopausale område
    • Patienter med hysterektomi eller kemoterapi-induceret amenoré skal vise follikelstimulerende hormon- og østradiolniveauer inden for det postmenopausale område Præmenopausale kvinder, forudsat at de behandles med månedlige LHRH-analoger (første injektion udført ≥7 dage før behandlingsstart) og er villige til at fortsætte med at modtage LHRH-agonistbehandling i hele forsøgets varighed.
13. Løsning af alle akutte toksiske virkninger fra tidligere anticancerterapi eller kirurgiske procedurer som defineret af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 til grad 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patient efter efterforskerens skøn).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der i øjeblikket modtager eller har modtaget behandling for en anden sekundær cancer end resekerede ikke-melanom hudkræftlæsioner eller in situ cancer inden for de seneste 24 måneder.
2. Forudgående eksponering for cyclinafhængig kinase 4- og 6-hæmmer (CDK4/6i) ≤12 måneder før indskrivning.
3. Brug af forsøgslægemidler ≤28 dage før tilmelding til studiet og under undersøgelsen.
4. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller som gør, at deltagelse i forsøget ikke er i den bedste interesse for patienten efter efterforskerens mening.
5. Patienter med nedsat beslutningsevne.
6. Lokalt fremskreden brystkræft eller lokoregionalt tilbagefald egnet til enhver behandling med helbredende hensigter.
7. HER2+ eller tvetydig tumorstatus enten på den primære eller på den tilbagevendende tumor defineret som immunhistokemi 3+ (IHC3+), FISH/chromogen in situ hybridisering (FISH/CISH) amplificeret eller FISH/CISH tvetydig ifølge American Society of Clinical Oncologists (ASCO) ) 2015-kriterier.
8. Forudgående endokrin behandling i metastaserende omgivelser er ikke tilladt, medmindre den påbegyndes <30 dage fra studiestart eller cyklus 1, dag 1 (C1D1).
9. Forudgående behandling med CDK 4/6-hæmmere i metastaserende omgivelser er ikke tilladt.
10. Patienter, som er ctDNA-negative eller med ikke-detekterbare niveauer af ctDNA ved studiestart.
11. Enhver større operation (defineret som kræver generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 4 ugers behandling; dog er kirurgisk diagnostisk procedure tilladt (selvom under generel anæstesi).
12. Kendt aktiv, blødende diatese.
13. Enhver alvorlig kendt samtidig systemisk lidelse, der er uforenelig med undersøgelsen (efter investigators skøn).
14. Patienter ude af stand til at sluge tabletter.
15. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption.
16. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompression er berettigede, hvis de er blevet endeligt behandlet med lokal terapi (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile og uden antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger før behandlingsstart.
17. Kendt overfølsomhed over for letrozol, anastrozol, exemestan, fulvestrant eller CDK4/6i eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
18. Ukontrollerede elektrolytsygdomme, der kan forstærke virkningerne af et korrigeret QT-interval (QTc)-forlængende lægemiddel (f.eks. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi).
19. Patienter, der er behandlet inden for de sidste 7 dage før behandlingen, starter i undersøgelsen med medicin, der vides at være cytokrom 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller lægemidler, der vides at være CYP3A4 inducere.
20. Patienter, der allerede er inkluderet i et andet terapeutisk forsøg, der vurderer et forsøgslægemiddel eller har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 3 måneder.
21. Enhver fase II, III eller IV cancer inden for 5 år forud for patientindskrivning i forsøget; dog er flere brystkræftformer (kontralaterale/ipsilaterale cancere/lokale tilbagefald) tilladt, indtil alle tumormasser var ER+.
22. Enhver historie med hæmatologisk malignitet.
23. Graviditets- eller amningsperiode. Kvinder i den fødedygtige alder skal implementere tilstrækkelige ikke-hormonelle præventionsforanstaltninger (barrieremetoder, intrauterint præventionsudstyr, sterilisering; LHRH-agonist kan ikke betragtes som en effektiv prævention) under undersøgelsesbehandlingen og i 90 dage efter seponering. En serumgraviditetstest skal være negativ hos præmenopausale kvinder eller kvinder med amenoré under 12 måneder.