Уровни циркулирующей опухолевой ДНК как прогностический маркер раннего переключения на лечение пациентов с метастатическим (стадия IV) раком молочной железы

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет.
2. Пациенты с диагнозом эстроген-рецептор-позитивный (ER+), рецептор-2 эпидермального фактора роста человека негативный (HER2-) метастатический (Стадия IV) рак молочной железы. Положительный статус определяется как > 10% окрашивание для ER и иммуногистохимическое (IHC) 0+ или IHC 1 или 2+ окрашивание для рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER 2) и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) отрицательная при стандартном окрашивании патологии методы.
3. Имеется архив опухолевой ткани.
4. Женщины и мужчины с доказанным локорегионарно рецидивирующим или метастатическим заболеванием аденокарциномой молочной железы не поддаются радикальной терапии. Примечание: пациенты с рецидивом во время адъювантной терапии тамоксифеном или ИИ имеют право на участие в этом исследовании.
5. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии по поводу метастатического или прогрессирующего заболевания (таргетная химиотерапия или ЭТ). Примечание: тем не менее, допускается предварительное назначение агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или костно-направленных препаратов.
6. Нет висцерального кризиса. Висцеральный криз определяется как далеко зашедшее, симптоматическое, висцеральное распространение, которое может привести к опасным для жизни осложнениям в краткосрочной перспективе и требует химиотерапии.

7. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гематологический

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мм³
     • Тромбоциты ≥100 000 клеток/мм³
     • Гемоглобин ≥9,0 г/дл

   • почечная

     • Креатинин сыворотки или Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина (КК)) ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или КК ≥ 40 мл/мин. CrCl следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

   • печеночный

     • Общий билирубин сыворотки < 1,0 ВГН
     • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)) и аланинтрансаминаза (ALT) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)). Аминотрансфераза (АСТ и АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН или 5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень
     • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
8. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST V.1.1) или неизмеримое заболевание, которое поддается оценке.
9. Пациенты с оценкой эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
10. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
11. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев

12. Женщины в постменопаузе. Пациентки в менопаузе или пациентки с подавленной функцией яичников определяются следующим образом:

    • Женщины с двусторонней овариэктомией
    • Женщины в постменопаузе по любому из следующих критериев:
    • Возраст 60 лет и старше
    • Возраст 50-59 лет и соответствует следующему критерию:
    • Аменорея в течение ≥12 месяцев и уровни фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в пределах постменопаузального диапазона
    • Пациентки с гистерэктомией или аменореей, вызванной химиотерапией, должны иметь уровни фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне. Женщины в пременопаузе, при условии, что они получают ежемесячное лечение аналогами ЛГРГ (первая инъекция проводится за ≥7 дней до начала лечения) и готовы продолжать лечение. получать терапию агонистами ЛГРГ в течение всего периода исследования.
13. Разрешение всех острых токсических эффектов от предшествующей противоопухолевой терапии или хирургических процедур, как это определено Национальным институтом рака (NCI) Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) V 5.0 до степени 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, не считающихся риском безопасности для лечения). пациента по усмотрению исследователя).

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые в настоящее время получают или получали лечение по поводу вторичного рака, отличного от резецированного немеланомного рака кожи или рака in situ в течение последних 24 месяцев.
2. Предшествующее воздействие ингибитора циклинзависимой киназы 4 и 6 (CDK4/6i) ≤12 месяцев до зачисления.
3. Использование исследуемых препаратов ≤28 дней до включения в исследование и во время исследования.
4. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или сделать участие в исследовании не в интересах больной, по мнению следователя.
5. Пациенты с нарушением способности принимать решения.
6. Местно-распространенный рак молочной железы или местно-регионарный рецидив, поддающийся любому лечению с целью излечения.
7. HER2+ или сомнительный статус опухоли либо в первичной, либо в рецидивной опухоли, определяемый как иммуногистохимия 3+ (IHC3+), амплификация FISH/хромогенной гибридизации in situ (FISH/CISH) или сомнительный FISH/CISH по данным Американского общества клинических онкологов (ASCO). ) 2015 критерии.
8. Предварительная эндокринная терапия в условиях метастазирования не допускается, если она не начата менее чем за 30 дней до начала исследования или цикла 1, день 1 (C1D1).
9. Предварительное лечение любым ингибитором CDK 4/6 в условиях метастазирования не допускается.
10. Пациенты с отрицательным результатом цДНК или с неопределяемым уровнем цДНК на момент включения в исследование.
11. Любое серьезное хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после лечения; однако разрешена хирургическая диагностическая процедура (даже под общим наркозом).
12. Известный активный геморрагический диатез.
13. Любое известное серьезное сопутствующее системное расстройство, несовместимое с исследованием (на усмотрение исследователя).
14. Пациенты не могут глотать таблетки.
15. Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.
16. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание, о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе имеют право на участие, если они прошли окончательное лечение местной терапией (например, лучевая терапия, стереотаксическая хирургия) и клинически стабильны и не принимают противосудорожные препараты и стероиды в течение как минимум 4 недель до начала лечения.
17. Известная гиперчувствительность к летрозолу, анастрозолу, экземестану, фулвестранту или CDK4/6i или любому из их вспомогательных веществ.
18. Неконтролируемые электролитные расстройства, которые могут усугубить эффекты препаратов, удлиняющих интервал QT (QTc) (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия).
19. Пациенты, получавшие лечение в течение последних 7 дней до начала лечения в исследовании препаратами, которые, как известно, являются ингибиторами цитохрома 3A4 (CYP3A4) или препаратами, которые, как известно, являются индукторами CYP3A4.
20. Пациенты, уже включенные в другое терапевтическое исследование, оценивающее исследуемый лекарственный препарат, или получавшие исследуемый лекарственный препарат в течение 3 месяцев.
21. Любой рак II, III или IV стадии в течение 5 лет, предшествующих включению пациента в исследование; однако допускается множественный рак молочной железы (контралатеральный/ипсилатеральный рак/локальные рецидивы) до тех пор, пока все опухолевые массы не будут ER+.
22. Любая история гематологического злокачественного новообразования.
23. Беременность или период лактации. Женщины детородного возраста должны применять адекватные меры негормональной контрацепции (барьерные методы, внутриматочные противозачаточные средства, стерилизация; агонист ЛГРГ не может рассматриваться как эффективное средство контрацепции) во время исследуемого лечения и в течение 90 дней после его прекращения. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным у женщин в пременопаузе или у женщин с аменореей менее 12 месяцев.