Níveis de DNA tumoral circulante como um marcador preditivo para mudança precoce no tratamento de pacientes com câncer de mama metastático (estágio IV)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos.
2. Pacientes com diagnóstico de câncer de mama metastático (Estágio IV) positivo para receptor de estrogênio (ER+), negativo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2-). O estado de positividade é definido como >10% de coloração para ER e imuno-histoquímica (IHC) 0+ ou IHC 1 ou 2+ coloração para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER 2) e hibridização fluorescente in situ (FISH) negativa com coloração patológica padrão métodos.
3. Tecido tumoral arquivado disponível.
4. Mulheres e homens com adenocarcinoma da mama com doença metastática ou recidiva locorregional comprovada não passível de terapia curativa. Nota: os pacientes com recaída durante o tratamento adjuvante com tamoxifeno ou IA são elegíveis para este estudo.
5. Nenhuma terapia anticancerígena sistêmica anterior para doença metastática ou avançada (terapia direcionada à quimioterapia ou ET). Nota: no entanto, é permitido o início prévio do agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou de agentes direcionados ao osso.
6. Sem crise visceral. A crise visceral é definida como uma disseminação visceral avançada, sintomática, com risco de complicação com risco de vida em curto prazo e que requer quimioterapia.

7. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • hematológica

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 células/mm³
     • Plaquetas ≥100.000 células/mm³
     • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

   • Renal

     • Creatinina sérica ou depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina (CrCl)) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou CrCl ≥ 40 mL/min. O CrCl deve ser calculado de acordo com o padrão institucional.

   • hepático

     • Bilirrubina total sérica < 1,0 LSN
     • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) e alanina transaminase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)). Aminotransferase (AST e ALT) ≤ 2,5 x LSN ou 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas
     • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
8. Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST V.1.1) ou doença não mensurável que é avaliável.
9. Pacientes com pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
11. Expectativa de vida > 3 meses

12. Mulheres pós-menopáusicas. Pacientes na menopausa ou pacientes com função ovariana suprimida são definidas da seguinte forma:

    • Mulheres com ooforectomia bilateral
    • Mulheres na pós-menopausa, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:
    • Idade 60 ou mais
    • Idade 50-59 anos e atende ao seguinte critério:
    • Amenorréia por ≥12 meses e níveis de hormônio folículo estimulante e estradiol dentro da faixa pós-menopausa
    • Pacientes com histerectomia ou amenorréia induzida por quimioterapia devem apresentar níveis de hormônio folículo estimulante e estradiol dentro da faixa pós-menopausa receber terapia com agonista de LHRH durante o estudo.
13. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos, conforme definido pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 a grau 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).

Critério de exclusão:

1. Pacientes que estão atualmente recebendo ou receberam tratamento para um câncer secundário que não seja lesões ressecadas de câncer de pele não melanoma ou câncer in situ nos últimos 24 meses.
2. Exposição prévia ao inibidor da quinase 4 e 6 dependente de ciclina (CDK4/6i) ≤12 meses antes da inscrição.
3. Uso de drogas experimentais ≤28 dias antes da inscrição no estudo e durante o estudo.
4. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou que faça com que a participação no estudo não seja do melhor interesse do o paciente na opinião do Investigador.
5. Pacientes com capacidade de decisão prejudicada.
6. Câncer de mama localmente avançado ou recidiva locorregional passível de qualquer tratamento com intenção curativa.
7. HER2+ ou estado tumoral duvidoso no tumor primário ou recorrente definido como imuno-histoquímica 3+ (IHC3+), FISH/hibridação cromogênica in situ (FISH/CISH) amplificada ou FISH/CISH duvidoso de acordo com a Sociedade Americana de Oncologistas Clínicos (ASCO ) Critérios de 2015.
8. A terapia endócrina anterior no cenário metastático não é permitida, a menos que seja iniciada <30 dias a partir do início do estudo ou Ciclo 1, Dia 1 (C1D1).
9. O tratamento prévio com qualquer inibidor de CDK 4/6 no cenário metastático não é permitido.
10. Pacientes que são ctDNA negativos ou com níveis indetectáveis ​​de ctDNA na entrada do estudo.
11. Qualquer cirurgia importante (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas de tratamento; no entanto, o procedimento diagnóstico cirúrgico é permitido (mesmo sob anestesia geral).
12. Diátese ativa e hemorrágica conhecida.
13. Qualquer distúrbio sistêmico concomitante grave conhecido incompatível com o estudo (a critério do Investigador).
14. Pacientes incapazes de engolir comprimidos.
15. História de síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral.
16. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com história de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente com terapia local (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estiverem clinicamente estáveis ​​e sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento.
17. Hipersensibilidade conhecida ao letrozol, anastrozol, exemestano, fulvestranto ou CDK4/6i ou a qualquer um de seus excipientes.
18. Distúrbios eletrolíticos descontrolados que podem agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QT corrigido (QTc) (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia).
19. Os pacientes tratados nos últimos 7 dias antes do início do tratamento no estudo com medicamentos conhecidos como inibidores do citocromo 3A4 (CYP3A4) ou medicamentos conhecidos como indutores do CYP3A4.
20. Pacientes já incluídos em outro ensaio terapêutico avaliando um medicamento experimental ou que receberam um medicamento experimental em até 3 meses.
21. Qualquer câncer em estágio II, III ou IV nos 5 anos anteriores à inscrição do paciente no estudo; entretanto, múltiplos cânceres de mama (cânceres contralaterais/ipsilaterais/recidivas locais) são permitidos, desde que todas as massas tumorais sejam ER+.
22. Qualquer história de malignidade hematológica.
23. Gravidez ou período de lactação. Mulheres com potencial para engravidar devem implementar medidas anticoncepcionais não hormonais adequadas (métodos de barreira, dispositivos anticoncepcionais intrauterinos, esterilização; o agonista de LHRH não pode ser considerado uma medida contraceptiva eficiente) durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a descontinuação. Um teste de gravidez sérico deve ser negativo em mulheres na pré-menopausa ou mulheres com amenorréia inferior a 12 meses.