Nivåer av sirkulerende tumor-DNA som en prediktiv markør for tidlig bytte i behandling for pasienter med metastatisk (stadium IV) brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner ≥ 18 år.
2. Pasienter med diagnosen østrogenreseptorpositiv (ER+), human epidermal vekstfaktorreseptor 2-negativ (HER2-) metastatisk (stadium IV) brystkreft. Positivitetsstatus er definert som >10 % farging for ER og immunhistokjemi (IHC) 0+ eller IHC 1 eller 2+ farging for human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER 2), og fluorescens in situ hybridisering (FISH) negativ med standard patologifarging metoder.
3. Arkivert tumorvev tilgjengelig.
4. Kvinner og menn med påvist lokoregionalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom adenokarsinom i brystet ikke mottagelig for kurativ terapi. Merk: Pasienter som får tilbakefall mens de er på adjuvant tamoxifen eller AI er kvalifisert for denne studien.
5. Ingen tidligere systemisk antikreftbehandling for metastatisk eller avansert sykdom (kjemoterapi målrettet terapi eller ET). Merk: Forutgående initiering av luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) agonist eller bein-rettede midler er imidlertid tillatt.
6. Ingen visceral krise. Visceral krise er definert som avansert, symptomatisk, visceral spredning som er i fare for livstruende komplikasjoner på kort sikt og som krever cellegiftbehandling.

7. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hematologisk

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 celler/mm³
     • Blodplater ≥100 000 celler/mm³
     • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

   • Nyre

     • Serumkreatinin eller Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller CrCl ≥ 40 mL/min. CrCl skal beregnes per institusjonell standard.

   • Hepatisk

     • Totalt serumbilirubin < 1,0 ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) og alanintransaminase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT)). Aminotransferase (AST og ALAT) ≤ 2,5 x ULN eller 5 X ULN for pasienter med levermetastaser
     • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
8. Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST V.1.1) eller ikke-målbar sykdom som er evaluerbar.
9. Pasienter med ytelsesscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
11. Forventet levealder >3 måneder

12. Postmenopausale kvinner. Pasienter i overgangsalderen eller pasienter med undertrykt ovariefunksjon er definert som følger:

    • Kvinner med bilateral ooforektomi
    • Postmenopausale kvinner, som definert av ett av følgende kriterier:
    • Alder 60 eller over
    • Alder 50-59 år og oppfyller følgende kriterium:
    • Amenoré i ≥12 måneder og follikkelstimulerende hormon- og østradiolnivåer innenfor postmenopausal rekkevidde
    • Pasienter med hysterektomi eller kjemoterapi-indusert amenoré må vise follikkelstimulerende hormon- og østradiolnivåer innenfor postmenopausale premenopausale kvinner, forutsatt at de behandles med månedlige LHRH-analoger (første injeksjon utført ≥7 dager før behandlingsstart) og er villige til å fortsette å motta LHRH-agonistterapi i løpet av forsøket.
13. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter fra tidligere kreftbehandling eller kirurgiske prosedyrer som definert av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 til grad 1 (unntatt alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasient etter etterforskerens skjønn).

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som for øyeblikket mottar eller har mottatt behandling for annen sekundær kreft enn resekerte ikke-melanom hudkreftlesjoner eller in situ kreft i løpet av de siste 24 månedene.
2. Tidligere eksponering for syklinavhengig kinase 4- og 6-hemmer (CDK4/6i) ≤12 måneder før registrering.
3. Bruk av undersøkelsesmedisiner ≤28 dager før studieregistrering og under studien.
4. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøksperioden, eller som gjør at deltakelse i studien ikke er i beste interesse for pasienten etter etterforskerens mening.
5. Pasienter med nedsatt beslutningsevne.
6. Lokalt avansert brystkreft eller lokoregionalt tilbakefall tilgjengelig for enhver behandling med kurativ hensikt.
7. HER2+ eller tvetydig tumorstatus enten på den primære eller på den tilbakevendende svulsten definert som immunhistokjemi 3+ (IHC3+), FISH/kromogen in situ hybridisering (FISH/CISH) forsterket eller FISH/CISH tvetydig ifølge American Society of Clinical Oncologists (ASCO) ) 2015-kriterier.
8. Tidligere endokrin behandling i metastatisk setting er ikke tillatt med mindre den initieres <30 dager fra studiestart eller syklus 1, dag 1 (C1D1).
9. Forutgående behandling med CDK 4/6-hemmere i metastatisk setting er ikke tillatt.
10. Pasienter som er ctDNA-negative eller med upåviselige nivåer av ctDNA ved studiestart.
11. Enhver større operasjon (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter behandling; Imidlertid er kirurgisk diagnostisk prosedyre tillatt (selv om under generell anestesi).
12. Kjent aktiv, blødende diatese.
13. Enhver alvorlig kjent samtidig systemisk lidelse som er uforenlig med studien (etter etterforskerens skjønn).
14. Pasienter som ikke kan svelge tabletter.
15. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon.
16. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er kvalifisert hvis de har blitt definitivt behandlet med lokal terapi (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile og har ikke krampestillende midler og steroider i minst 4 uker før behandlingsstart.
17. Kjent overfølsomhet overfor letrozol, anastrozol, exemestan, fulvestrant eller CDK4/6i eller noen av deres hjelpestoffer.
18. Ukontrollerte elektrolyttforstyrrelser som kan forsterke effekten av et korrigert QT-intervall (QTc)-forlengende legemiddel (f.eks. hypokalsemi, hypokalemi, hypomagnesemi).
19. Pasienter behandlet i løpet av de siste 7 dagene før behandling starter i studien med medisiner som er kjent for å være cytokrom 3A4 (CYP3A4) hemmere eller legemidler som er kjent for å være CYP3A4 indusere.
20. Pasienter som allerede er inkludert i en annen terapeutisk utprøving som vurderer et undersøkelseslegemiddel eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 3 måneder.
21. Eventuell kreft i stadium II, III eller IV innen 5 år før pasientregistrering i studien; Imidlertid er flere brystkreftformer (kontralaterale/ipsilaterale kreftformer/lokale tilbakefall) tillatt i påvente av at alle tumormasser var ER+.
22. Enhver historie med hematologisk malignitet.
23. Graviditet eller amming. Kvinner i fertil alder må iverksette adekvate ikke-hormonelle prevensjonstiltak (barrieremetoder, intrauterint prevensjonsutstyr, sterilisering; LHRH-agonist kan ikke betraktes som et effektivt prevensjonstiltak) under studiebehandlingen og i 90 dager etter seponering. En serumgraviditetstest må være negativ hos premenopausale kvinner eller kvinner med amenoré under 12 måneder.