Spiegel zirkulierender Tumor-DNA als prädiktiver Marker für eine frühzeitige Umstellung der Behandlung von Patienten mit metastasiertem (Stadium IV) Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Patienten mit der Diagnose Östrogenrezeptor-positiver (ER+), humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-negativer (HER2-) metastasierter (Stadium IV) Brustkrebs. Der Positivitätsstatus ist definiert als >10 % Färbung für ER und Immunhistochemie (IHC) 0+ oder IHC 1 oder 2+ Färbung für humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER 2) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) negativ mit Standardpathologiefärbung Methoden.
3. Archiviertes Tumorgewebe verfügbar.
4. Frauen und Männer mit nachgewiesener lokoregional rezidivierender oder metastasierter Erkrankung Adenokarzinom der Brust, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich sind. Hinweis: Patienten mit einem Rückfall unter adjuvanter Tamoxifen- oder AI-Behandlung sind für diese Studie geeignet.
5. Keine vorherige systemische Krebstherapie bei metastasierter oder fortgeschrittener Erkrankung (gezielte Chemotherapie oder ET). Hinweis: Eine vorherige Einleitung mit Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Agonisten oder knochengerichteten Wirkstoffen ist jedoch erlaubt.
6. Keine viszerale Krise. Eine viszerale Krise ist definiert als fortgeschrittene, symptomatische viszerale Ausbreitung, bei der das Risiko einer kurzfristigen lebensbedrohlichen Komplikation besteht und die eine Chemotherapie erfordert.

7. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämatologisch

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 Zellen/mm³
     • Blutplättchen ≥100.000 Zellen/mm³
     • Hämoglobin ≥9,0 g/dl

   • Nieren

     • Serumkreatinin oder Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder CrCl ≥ 40 ml/min. CrCl sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

   • Leber

     • Gesamtbilirubin im Serum < 1,0 ULN
     • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Transaminase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)). Aminotransferase (AST und ALT) ≤ 2,5 x ULN oder 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
     • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
8. Messbare Erkrankung gemäß Definition in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST V.1.1) oder nicht messbare Krankheit, die auswertbar ist.
9. Patienten mit einem Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
11. Lebenserwartung >3 Monate

12. Frauen nach der Menopause. Patientinnen in den Wechseljahren oder Patientinnen mit unterdrückter Ovarialfunktion werden wie folgt definiert:

    • Frauen mit bilateraler Ovarektomie
    • Postmenopausale Frauen, wie durch eines der folgenden Kriterien definiert:
    • Alter 60 oder älter
    • Alter 50-59 Jahre und erfüllt folgendes Kriterium:
    • Amenorrhoe für ≥ 12 Monate und follikelstimulierende Hormon- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich
    • Patientinnen mit Hysterektomie oder Chemotherapie-induzierter Amenorrhoe müssen follikelstimulierende Hormon- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich aufweisen. Prämenopausale Frauen, vorausgesetzt, sie werden mit monatlichen LHRH-Analoga behandelt (erste Injektion erfolgt ≥ 7 Tage vor Behandlungsbeginn) und sind bereit, dies fortzusetzen erhalten für die Dauer der Studie eine Therapie mit LHRH-Agonisten.
13. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen von früheren Antikrebstherapien oder chirurgischen Eingriffen gemäß der Definition der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 des National Cancer Institute (NCI) bis Grad 1 (außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für die Patient nach Ermessen des Prüfers).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die derzeit behandelt werden oder innerhalb der letzten 24 Monate eine Behandlung für einen sekundären Krebs erhalten haben, bei dem es sich nicht um resezierte Nicht-Melanom-Hautkrebsläsionen oder In-situ-Krebs handelt.
2. Vorherige Exposition gegenüber Cyclin-abhängigen Kinase-4- und 6-Inhibitoren (CDK4/6i) ≤ 12 Monate vor der Aufnahme.
3. Verwendung von Prüfpräparaten ≤28 Tage vor Studieneinschluss und während der Studie.
4. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder die Teilnahme an der Studie als nicht im besten Interesse von darstellen könnten der Patient nach Meinung des Ermittlers.
5. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.
6. Lokal fortgeschrittener Brustkrebs oder lokoregionäres Rezidiv, das für jede Behandlung mit kurativer Absicht geeignet ist.
7. HER2+ oder unklarer Tumorstatus entweder beim primären oder beim rezidivierenden Tumor, definiert als Immunhistochemie 3+ (IHC3+), amplifizierte FISH/chromogene In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH) oder unklarer FISH/CISH-Status gemäß der American Society of Clinical Oncologists (ASCO ) Kriterien von 2015.
8. Eine vorherige endokrine Therapie im metastasierten Setting ist nicht zulässig, es sei denn, sie wurde <30 Tage nach Studienbeginn oder Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) eingeleitet.
9. Eine vorherige Behandlung mit einem CDK 4/6-Inhibitor im metastasierten Setting ist nicht erlaubt.
10. Patienten, die bei Studieneintritt ctDNA-negativ oder mit nicht nachweisbaren ctDNA-Spiegeln sind.
11. Jede größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung; ein chirurgisches Diagnoseverfahren ist jedoch erlaubt (auch unter Vollnarkose).
12. Bekannte aktive, blutende Diathese.
13. Jede schwerwiegende bekannte begleitende systemische Störung, die mit der Studie nicht vereinbar ist (nach Ermessen des Prüfarztes).
14. Patienten, die Tabletten nicht schlucken können.
15. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde.
16. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie definitiv mit einer lokalen Therapie (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation) behandelt wurden und klinisch stabil sind und mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn keine Antikonvulsiva und Steroide mehr erhalten haben.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Letrozol, Anastrozol, Exemestan, Fulvestrant oder CDK4/6i oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
18. Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkungen eines korrigierten QT-Intervall (QTc)-verlängernden Medikaments verstärken können (z. B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie).
19. Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Medikamenten behandelt wurden, die bekanntermaßen Cytochrom 3A4 (CYP3A4)-Hemmer oder Arzneimittel sind, die bekanntermaßen CYP3A4-Induktoren sind.
20. Patienten, die bereits in eine andere therapeutische Studie zur Bewertung eines Prüfpräparats eingeschlossen sind oder innerhalb von 3 Monaten ein Prüfpräparat erhalten haben.
21. Jeder Krebs im Stadium II, III oder IV innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme des Patienten in die Studie; Multiple Brustkrebsarten (kontralaterale/ipsilaterale Krebsarten/lokale Rezidive) sind jedoch zulässig, solange alle Tumormassen ER+ waren.
22. Jegliche hämatologische Malignität in der Vorgeschichte.
23. Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für 90 Tage nach Absetzen angemessene nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen anwenden (Barrieremethoden, intrauterine Kontrazeptiva, Sterilisation; LHRH-Agonisten können nicht als wirksame Verhütungsmaßnahme angesehen werden). Bei prämenopausalen Frauen oder Frauen mit einer Amenorrhoe von weniger als 12 Monaten muss ein Serum-Schwangerschaftstest negativ sein.