Niveles de ADN tumoral circulante como marcador predictivo del cambio temprano en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (estadio IV)

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres de edad ≥ 18 años.
2. Pacientes con un diagnóstico de cáncer de mama metastásico (etapa IV) con receptor de estrógeno positivo (ER+), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-). El estado de positividad se define como >10 % de tinción para ER e inmunohistoquímica (IHC) 0+ o IHC 1 o 2+ para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER 2) e hibridación fluorescente in situ (FISH) negativa con tinción de patología estándar métodos.
3. Tejido tumoral archivado disponible.
4. Mujeres y hombres con enfermedad de adenocarcinoma de mama comprobada locorregionalmente recurrente o metastásica no susceptible de tratamiento curativo. Nota: los pacientes que recaen mientras reciben tamoxifeno adyuvante o AI son elegibles para este estudio.
5. Sin terapia anticancerígena sistémica previa para enfermedad metastásica o avanzada (terapia dirigida a la quimioterapia o ET). Nota: sin embargo, se permite el inicio previo de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o agentes dirigidos al hueso.
6. Sin crisis visceral. La crisis visceral se define como una diseminación visceral avanzada, sintomática, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo y que requiere quimioterapia.

7. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hematológico

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm³
     • Plaquetas ≥100.000 células/mm³
     • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

   • Renal

     • Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o CrCl ≥ 40 ml/min. CrCl debe calcularse según el estándar institucional.

   • Hepático

     • Bilirrubina sérica total < 1,0 ULN
     • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) y alanina transaminasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)). Aminotransferasa (AST y ALT) ≤ 2,5 x ULN o 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas
     • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
8. Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST V.1.1) o enfermedad no medible que es evaluable.
9. Pacientes con una puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
10. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
11. Esperanza de vida >3 meses

12. Mujeres postmenopáusicas. Las pacientes menopáusicas o las pacientes con función ovárica suprimida se definen de la siguiente manera:

    • Mujeres con ovariectomía bilateral
    • Mujeres posmenopáusicas, definidas por cualquiera de los siguientes criterios:
    • 60 años o más
    • Edad 50-59 años y cumple con el siguiente criterio:
    • Amenorrea durante ≥12 meses y niveles de hormona folículo estimulante y estradiol dentro del rango posmenopáusico
    • Las pacientes con histerectomía o amenorrea inducida por quimioterapia deben mostrar niveles de estradiol y hormona folículo estimulante dentro del rango posmenopáusico Mujeres premenopáusicas, siempre que estén en tratamiento con análogos de LHRH mensuales (primera inyección realizada ≥7 días antes del inicio del tratamiento) y estén recibir terapia con agonistas de LHRH durante la duración del ensayo.
13. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos según lo definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) V 5.0 a grado 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que actualmente están recibiendo o han recibido tratamiento para un cáncer secundario que no sean lesiones resecadas de cáncer de piel no melanoma o cáncer in situ en los últimos 24 meses.
2. Exposición previa al inhibidor de la cinasa 4 y 6 dependiente de ciclina (CDK4/6i) ≤ 12 meses antes de la inscripción.
3. Uso de medicamentos en investigación ≤28 días antes de la inscripción en el estudio y durante el estudio.
4. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o que haga que la participación en el ensayo no sea lo mejor para los intereses de el paciente en opinión del Investigador.
5. Pacientes con capacidad de decisión disminuida.
6. Cáncer de mama localmente avanzado o recidiva locorregional susceptible de cualquier tratamiento con intención curativa.
7. HER2+ o estado equívoco del tumor ya sea en el tumor primario o recurrente definido como inmunohistoquímica 3+ (IHC3+), FISH/hibridación cromogénica in situ (FISH/CISH) amplificada o FISH/CISH equívoca según la Sociedad Estadounidense de Oncólogos Clínicos (ASCO ) Criterios de 2015.
8. No se permite la terapia endocrina previa en el entorno metastásico a menos que se inicie <30 días desde el inicio del estudio o el Ciclo 1, Día 1 (C1D1).
9. No se permite el tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK 4/6 en el entorno metastásico.
10. Pacientes con ctDNA negativo o con niveles indetectables de ctDNA al ingresar al estudio.
11. Cualquier cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas de tratamiento; sin embargo, se permite el procedimiento de diagnóstico quirúrgico (incluso bajo anestesia general).
12. Diátesis hemorrágica activa conocida.
13. Cualquier trastorno sistémico concomitante conocido e incompatible con el estudio (a criterio del investigador).
14. Pacientes incapaces de tragar comprimidos.
15. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral.
16. Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea según lo indiquen los síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión de la médula son elegibles si han sido tratados definitivamente con terapia local (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y están clínicamente estables y sin anticonvulsivos ni esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
17. Hipersensibilidad conocida a letrozol, anastrozol, exemestano, fulvestrant o CDK4/6i o cualquiera de sus excipientes.
18. Trastornos electrolíticos no controlados que pueden agravar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QT corregido (QTc) (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia).
19. Los pacientes tratados en los últimos 7 días antes del inicio del tratamiento en el estudio con medicamentos que se sabe que son inhibidores del citocromo 3A4 (CYP3A4) o medicamentos que se sabe que son inductores de CYP3A4.
20. Pacientes ya incluidos en otro ensayo terapéutico que evalúe un medicamento en investigación o que hayan recibido un medicamento en investigación dentro de los 3 meses.
21. Cualquier cáncer en etapa II, III o IV dentro de los 5 años anteriores a la inscripción del paciente en el ensayo; sin embargo, se permiten múltiples cánceres de mama (cánceres contralaterales/ipsilaterales/recaídas locales) hasta que todas las masas tumorales sean ER+.
22. Cualquier antecedente de malignidad hematológica.
23. Periodo de embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil deben implementar medidas anticonceptivas no hormonales adecuadas (métodos de barrera, dispositivos anticonceptivos intrauterinos, esterilización; el agonista LHRH no puede considerarse una medida anticonceptiva eficaz) durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la interrupción. Una prueba de embarazo en suero debe ser negativa en mujeres premenopáusicas o mujeres con amenorrea de menos de 12 meses.