Livelli di DNA tumorale circolante come marcatore predittivo per il passaggio precoce al trattamento per i pazienti con carcinoma mammario metastatico (stadio IV)

Criterio di inclusione:

1. Uomini o donne di età ≥ 18 anni.
2. Pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico (stadio IV) positivo per il recettore degli estrogeni (ER+), negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-). Lo stato di positività è definito come colorazione >10% per ER e immunoistochimica (IHC) 0+ o IHC 1 o 2+ per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER 2) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) negativa con colorazione patologica standard metodi.
3. Tessuto tumorale archiviato disponibile.
4. Donne e uomini con comprovata recidiva locoregionale o metastatica di adenocarcinoma della mammella non suscettibili di terapia curativa. Nota: i pazienti con recidiva durante il trattamento adiuvante con tamoxifene o AI sono eleggibili per questo studio.
5. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per malattia metastatica o avanzata (terapia mirata alla chemioterapia o ET). Nota: è tuttavia consentito l'inizio preventivo dell'agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o di agenti diretti verso l'osso.
6. Nessuna crisi viscerale. La crisi viscerale è definita come una diffusione viscerale avanzata, sintomatica che è a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine e che richiede la chemioterapia.

7. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   • Ematologico

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 cellule/mm³
     • Piastrine ≥100.000 cellule/mm³
     • Emoglobina ≥9,0 g/dL

   • Renale

     • Creatinina sierica o clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o CrCl ≥ 40 mL/min. CrCl dovrebbe essere calcolato secondo lo standard istituzionale.

   • Epatico

     • Bilirubina totale sierica < 1,0 ULN
     • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)) e alanina transaminasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT)). Aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN o 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche
     • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
8. Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST V.1.1) o malattia non misurabile che è valutabile.
9. Pazienti con un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
11. Aspettativa di vita > 3 mesi

12. Donne in postmenopausa. Le pazienti in menopausa o con funzione ovarica soppressa sono definite come segue:

    • Donne con ovariectomia bilaterale
    • Donne in postmenopausa, come definite da uno qualsiasi dei seguenti criteri:
    • Età 60 o più
    • Età 50-59 anni e soddisfa il seguente criterio:
    • Amenorrea per ≥12 mesi e livelli di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo entro il range postmenopausale
    • Pazienti con isterectomia o amenorrea indotta da chemioterapia devono presentare livelli di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo entro il range postmenopausale Donne in premenopausa, a condizione che siano trattate con analoghi LHRH mensili (prima iniezione eseguita ≥7 giorni prima dell'inizio del trattamento) e siano disposte a continuare a ricevere una terapia con agonisti LHRH per la durata dello studio.
13. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti derivanti da precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche come definito dal National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 al grado 1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza per il paziente a discrezione dello sperimentatore).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto un trattamento per un cancro secondario diverso dalle lesioni del cancro della pelle non melanoma resecate o dal cancro in situ negli ultimi 24 mesi.
2. Precedente esposizione all'inibitore della chinasi 4 e 6 ciclina-dipendente (CDK4/6i) ≤12 mesi prima dell'arruolamento.
3. Uso di farmaci sperimentali ≤28 giorni prima dell'arruolamento nello studio e durante lo studio.
4. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata della sperimentazione o rendere la partecipazione alla sperimentazione non nel migliore interesse di paziente secondo il parere dell'investigatore.
5. Pazienti con ridotta capacità decisionale.
6. Carcinoma mammario localmente avanzato o recidiva locoregionale suscettibile di qualsiasi trattamento con intento curativo.
7. HER2+ o stato tumorale equivoco sul tumore primario o su quello ricorrente definito come immunoistochimica 3+ (IHC3+), FISH/ibridazione cromogenica in situ (FISH/CISH) amplificata o FISH/CISH equivoco secondo l'American Society of Clinical Oncologists (ASCO ) criteri 2015.
8. La precedente terapia endocrina nel contesto metastatico non è consentita a meno che non sia iniziata <30 giorni dall'inizio dello studio o Ciclo 1, Giorno 1 (C1D1).
9. Non è consentito un precedente trattamento con qualsiasi inibitore CDK 4/6 nel contesto metastatico.
10. Pazienti ctDNA negativi o con livelli non rilevabili di ctDNA all'ingresso nello studio.
11. Qualsiasi intervento chirurgico importante (definito come che richiede anestesia generale) o lesioni traumatiche significative entro 4 settimane dal trattamento; tuttavia è consentito l'intervento diagnostico chirurgico (anche se in anestesia generale).
12. Diatesi emorragica attiva nota.
13. Qualsiasi grave disturbo sistemico concomitante noto incompatibile con lo studio (a discrezione dello sperimentatore).
14. Pazienti incapaci di deglutire le compresse.
15. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale.
16. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi al SNC o compressione del midollo sono idonei se sono stati definitivamente trattati con terapia locale (p. es., radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili e senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
17. Ipersensibilità nota a letrozolo, anastrozolo, exemestane, fulvestrant o CDK4/6i o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
18. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono aggravare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QT corretto (QTc) (p. es., ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia).
19. I pazienti trattati negli ultimi 7 giorni prima del trattamento iniziano nello studio con farmaci noti per essere inibitori del citocromo 3A4 (CYP3A4) o farmaci noti per essere induttori del CYP3A4.
20. Pazienti già inclusi in un altro studio terapeutico che valuta un medicinale sperimentale o che hanno ricevuto un medicinale sperimentale entro 3 mesi.
21. Qualsiasi tumore in stadio II, III o IV nei 5 anni precedenti l'arruolamento del paziente nello studio; tuttavia, sono consentiti tumori mammari multipli (cancri controlaterali/ipsilaterali/recidive locali) in attesa che tutte le masse tumorali siano ER+.
22. Qualsiasi storia di neoplasie ematologiche.
23. Periodo di gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono attuare adeguate misure contraccettive non ormonali (metodi di barriera, dispositivi contraccettivi intrauterini, sterilizzazione; l'agonista LHRH non può essere considerato una misura contraccettiva efficace) durante il trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'interruzione. Un test di gravidanza su siero deve essere negativo nelle donne in premenopausa o nelle donne con amenorrea inferiore a 12 mesi.